Die durchschnittliche Maus beherbergt, wie der durchschnittliche Mensch, Billionen von Bakterien und Viren. Die durchschnittliche Maus in einer gnotobiotischen Einrichtung beherbergt jedoch null. Auf ihrer Haut, in ihren Nasenlöchern oder in ihrem Darm leben keine Keime. Ihre Nahrung und ihr Wasser – sogar ihr Bettzeug – werden auf mehr als 100 °C erhitzt, um Bakterien und Viren abzutöten, bevor sie durch ein steriles, ausfallsicheres System von Doppeltüren in ihren Käfig gebracht werden. Das ist Gnobiotik, die Erforschung von Organismen, bei denen jeder Keim sorgfältig kontrolliert wird.

Keimfreie Gehege beherbergen Mäuse für die gnotobiotische Forschung. Bild mit freundlicher Genehmigung des National Institute of Allergy and Infectious Diseases.

In der Biologie besteht eine gängige Methode zur Untersuchung eines Teils eines Systems darin, ihn zu entfernen – Wissenschaftler vergleichen häufig Knockout-Varianten mit Wildtyp-Tieren, um die Auswirkungen der Entfernung bestimmter Gene zu untersuchen. Für Wissenschaftler, die die Auswirkungen von Bakterien auf Gesundheit und Krankheit untersuchen, war es vor mehr als einem halben Jahrhundert ein logischer Schritt zu fragen, was passieren würde, wenn ein Tier sein Leben lang keinen Mikroorganismen ausgesetzt wäre. Bereits 1959 züchteten Forscher keimfreie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen und Küken in sterilen Edelstahl- und Kunststoffgehäusen (1).

Im Großen und Ganzen haben sich die heutigen Methoden der gnotobiotischen Tierhaltung seit den 1950er Jahren nicht wesentlich verändert. Um eine keimfreie Kolonie zu gründen, muss ein Jungtier durch einen sorgfältigen chirurgischen Eingriff aus dem Mutterleib entfernt werden, damit es nicht mit den Mikroorganismen in der Vagina und der Haut der Mutter in Berührung kommt. Dann wird das Tier in einem sterilen Käfig aufgezogen und kommt nur mit Nahrung, Wasser und anderen Geräten in Berührung, die ebenfalls sterilisiert wurden. Wöchentlich – oder auch öfter – werden Käfige und Tierkot von einem Techniker abgewischt, um sicherzustellen, dass keine Bakterien in die sterilen Behausungen eingedrungen sind. Ist die Kolonie erst einmal aufgebaut, ist es einfacher, neue keimfreie Tiere aufzuziehen; ein keimfreies Muttertier kann auf natürliche Weise gebären, ohne dass die Neugeborenen Bakterien ausgesetzt sind.

Die Haltung keimfreier Tiere gibt den Forschern nicht nur die Möglichkeit, keimfreie Tiere mit normal aufgezogenen Tieren zu vergleichen. Keimfreie Tiere geben einem Labor auch die Möglichkeit, jeweils einen – oder einige wenige – Mikroorganismen einzuführen und sie in einer einfacheren Umgebung als der geschäftigen Metropole des Mikrobioms zu untersuchen. Mitte der 1960er Jahre begann Russell Schaedler von der Rockefeller University mit diesen Experimenten. Er stellte verschiedene Bakterienmischungen her, untersuchte, wie sie jeweils den Darm von zuvor keimfreien Mäusen besiedelten (2), und verteilte die so genannte „Schaedler-Flora“ an Labors in der ganzen Welt.

Heute haben Forscher – auch dank vieler früher Studien mit keimfreien Tieren – erkannt, dass das Mikrobiom eines Organismus nicht nur bei der Verdauung der Nahrung hilft. Mäuse, die keimfrei aufgezogen werden, haben ein verändertes Immunsystem, Herz, Lunge, Lymphknoten, Stoffwechsel und sogar Fortpflanzungsfähigkeit. Im Jahr 2011 wurde in einer Studie festgestellt, dass keimfreie Mäuse veränderte Muster der Gehirnentwicklung und des Verhaltens aufwiesen: Wurden die Mäuse einer Bakterienmischung ausgesetzt, kehrten die Veränderungen zum Normalzustand zurück (3). 2013 entdeckte ein Forscherteam, dass die Maus an Gewicht zunahm, wenn eine Probe der Darmmikrobiota eines fettleibigen Menschen in eine keimfreie Maus gegeben wurde – ohne dass die Ernährung der Maus verändert wurde. Wenn die Mikrobiota-Probe stattdessen von einem schlanken Menschen stammte, kam es nicht zu einer Gewichtszunahme (4).

Da die Bedeutung kommensaler Bakterien und Viren – also solcher, die ihrem Wirt nicht schaden – immer deutlicher wird, bleiben gnotobiotische Tiere ein wichtiges Instrument zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen der Mikrobiota und dem Körper. Obwohl Menschen nicht keimfrei aufgezogen werden können, können Proben des menschlichen Darmmikrobioms auf Mäuse übertragen werden, um menschenähnliche Darmbedingungen zu schaffen (5). Den Forschern steht heute eine Fülle von Technologien zur Verfügung, die ihnen helfen, die molekularen Grundlagen der mikrobiologischen Zusammenhänge zu verstehen. Sie können genetische und molekulare Screening-Techniken mit hohem Durchsatz einsetzen, um keimfreie Mäuse mit Mäusen zu vergleichen, die nur bestimmte, eingeführte Bakterien in ihrem Darm haben, oder mit Mäusen, die eine ganze Reihe von Mikroorganismen in sich tragen (6). Außerdem können Mäuse mit beliebigen Genen oder Genmutationen keimfrei aufgezogen werden, um zu testen, wie ein Gen an der Etablierung oder Kontrolle des Mikrobioms beteiligt ist.

Die wichtigsten Fragen bei der Erforschung des Mikrobioms – wie Kolonien von Mikroorganismen etabliert und aufrechterhalten werden, wie sie sich auf ihren Wirt auswirken und wie der Wirt die Keimpopulationen formt – beruhen alle auf gnotobiotischen Tieren als Instrument, um das Feld voranzubringen.