Durchbruchschmerzen (BTP) treten bei vielen Patienten auf, die im Rahmen der Behandlung chronisch anhaltender Schmerzen mit Opioiden behandelt werden. Wie im vorangegangenen Artikel beschrieben, werden vier Arten von BTP unterschieden: Versagen am Ende der Dosis (EOD), vorhersehbare Zwischenfälle (IP), unvorhersehbare Zwischenfälle (IUP) und idiopathische/spontane Zwischenfälle (IS). In dieser Übersicht werden die pharmakologischen Interventionen beschrieben, die für die Behandlung der verschiedenen Arten von BTP zur Verfügung stehen.

Opioide werden häufig zur Behandlung chronischer Schmerzen verschrieben, die sowohl durch Krebs als auch durch andere Erkrankungen verursacht werden. Langwirksame Opioide, die zur Kontrolle der anhaltenden Basiskomponente chronischer Schmerzen verschrieben werden, zeichnen sich durch einen langsamen Wirkungseintritt und ein pharmakokinetisches Profil mit minimalen Spitzen und Tälern aus, das zu stabilen Blutspiegeln über den gesamten Zeitraum der Einnahme führt.1 Zu dieser Klasse von Opioiden gehören transdermales Fentanyl, Methadon, Morphin mit kontrollierter Freisetzung (CR), mit verzögerter Freisetzung und mit verlängerter Freisetzung (ER), Oxycodon CR, Tramadol ER und Oxymorphon ER.

Kurz wirksame Opioide, zu denen Codein, Hydrocodon, Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Tramadol und Oxymorphon gehören, werden im Allgemeinen für die Behandlung akuter Schmerzen empfohlen, da ihre Wirkung schneller einsetzt als die der lang wirksamen Opioide. Diese Klasse von Opioiden ist für die Behandlung von BTP nur begrenzt geeignet, da der Wirkungseintritt mehr als 30 Minuten betragen kann, während die mittlere Zeit bis zur maximalen Intensität von BTP etwa 10 Minuten beträgt.2 Daher werden zur Behandlung von BTP schneller wirkende Mittel benötigt.

Für die Behandlung von BTP stehen kurz wirkende, sofort einsetzende Opioide zur Verfügung. Das pharmakokinetische Profil dieser Medikamente, bei denen es sich um Formulierungen von Fentanyl handelt, die für eine schnelle orale Absorption ausgelegt sind, spiegelt das zeitliche Muster von BTP-Episoden am ehesten wider.

Bevor man sich für eine Strategie zur Kontrolle von BTP entscheidet, ist es wichtig zu prüfen, ob die Opioidtherapie, die zur Kontrolle der anhaltenden Komponente der chronischen Schmerzen eingesetzt wird, angemessen ist. Im Allgemeinen sind häufige BTP-Episoden wahrscheinlich ein Hinweis auf unzureichend behandelte anhaltende Schmerzen. Wenn ein Patient mehr als 4 BTP-Episoden pro Tag erlebt, ist eine Neubewertung der Schmerzursache und/oder des Ansatzes zur Behandlung chronischer Schmerzen gerechtfertigt.3 Eine wirksame Behandlung von BTP erfordert eine auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Strategie, die die Ursache und Art der BTP-Episoden berücksichtigt. Obwohl kurz wirkende, sofort einsetzende Opioide die primäre Therapie darstellen, sind ergänzende nicht-pharmakologische Maßnahmen oft ebenfalls sinnvoll. Dazu gehören Physiotherapie, Verhaltensmodifikation und psychologische Ansätze wie die kognitive Verhaltenstherapie.4,5

Ein weiterer Aspekt, der nachweislich die Akzeptanz eines bestimmten Medikaments durch den Patienten beeinflusst, ist die Art der Verabreichung. In einer Studie mit 100 Patienten mit chronischen krebsbedingten Schmerzen wurden die Teilnehmer gebeten, einen Fragebogen über die Akzeptanz von 9 Verabreichungswegen (oral, rektal, nasal, sublingual, transmukosal, inhalativ, subkutan, intramuskulär und intravenös) zur Kontrolle von leichten bis mittelschweren und schweren BTP auszufüllen. Die Gründe für die Unannehmlichkeit und die Erfahrungen der einzelnen Patienten mit den einzelnen Verabreichungsformen wurden ebenfalls erfasst. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die orale Verabreichung am akzeptabelsten ist, während die relativ lange Zeit bis zum Einsetzen der Wirksamkeit der oralen Medikamente der Hauptgrund für die Unannehmlichkeit war. Die rektale Verabreichung war am wenigsten akzeptabel. Beim Vergleich von Injektionen wird die subkutane gegenüber der intramuskulären oder intravenösen Verabreichung bevorzugt. Im Allgemeinen ist die Akzeptanz geringer, wenn der Patient weniger Erfahrung mit einem bestimmten Verabreichungsweg hat, was bei neueren Verabreichungswegen wie nasaler, transmukosaler oder inhalativer Verabreichung häufig der Fall ist.6

Behandlungsoptionen für BTP

Wenn ein Patient regelmäßig über das Auftreten von BTP-Episoden vor allem am Ende der Opioid-Dosisperiode berichtet, sollte ein EOD-Versagen vermutet werden. Bei dieser Unterform der BTP reichen die zirkulierenden Mengen des Opioids, das für die Grundkomponente der chronischen Schmerzen verschrieben wurde, nicht mehr für eine angemessene Analgesie aus. Der folgende Algorithmus zur Schmerzbehandlung kann Linderung verschaffen, ohne dass zusätzliche BTP-spezifische Medikamente erforderlich sind: (1) Erhöhung der Dosis des derzeit verwendeten langwirksamen Opioids; (2) wenn bei dieser höheren Dosis unannehmbare Nebenwirkungen auftreten, Verwendung einer niedrigeren Dosis (Aufteilung der höheren Dosis) und häufigere Verabreichung; (3) Wenn die BTP am Tag der Einnahme gegen Ende einer bestimmten Dosisperiode (z. B. der morgendlichen Dosis) auftritt, kann eine asymmetrische Dosierung von Vorteil sein; in diesem Beispiel würde morgens eine höhere Dosis verabreicht als abends; (4) den Patienten auf ein anderes langwirksames Opioid umstellen und das Auftreten von BTP überwachen.3

IP BTP ist durch Episoden gekennzeichnet, die mit bestimmten Aktivitäten wie körperlicher Anstrengung oder stressigen Umständen einhergehen. Die Patienten können das Auftreten dieser Unterart von BTP oft vorhersagen, und wenn der Schmerz langsam genug einsetzt (~30 Minuten), kann ein Anfall durch die Verabreichung eines kurz wirksamen Opioids vor einem Anfall verhindert werden.3

Patienten mit IUP-BTP oder IS-BTP können das Auftreten eines Anfalls nicht vorhersagen und können daher nicht vorbehandelt werden. Die Behandlung dieser Unterformen der BTP kann problematisch sein und erfordert einen Wirkstoff mit sehr schnellem Wirkungseintritt—selbst die kurz wirksamen Opioide sind hier ungeeignet, da ihr Wirkungseintritt in 15 bis 20 Minuten erfolgt, seinen Höhepunkt nach 30 bis 45 Minuten erreicht7 und 3 bis 6 Stunden anhält, während die BTP in der Regel 30 bis 60 Minuten dauert.8 Der zeitliche Verlauf der Wirkung von Opioiden mit sofortigem Wirkeintritt entspricht am ehesten dem von BTP-Episoden, weshalb sie die Mittel der Wahl für die Kontrolle von BTP vom Typ IUP und IS sind.2,9,10 Die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Opioide mit schnellem Wirkungseintritt haben folgende Vorteile: Es wird Fentanyl verwendet, das sehr lipophil ist und die Mundschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke schnell überwindet; ihre kurze Halbwertszeit spiegelt den zeitlichen Verlauf der BTP wider; und sie werden oral verabreicht.

Tabelle

Die beiden kurzwirksamen, schnell wirkenden Opioide, die derzeit von der FDA für die Behandlung von BTP zugelassen sind, sind orales transmuköses Fentanylzitrat (OTFC) und Fentanyl-Buccaltabletten (FBT). Beide Medikamente wurden ursprünglich zur Kontrolle von BTP bei Patienten untersucht, die bereits Opioide zur Behandlung von Krebsschmerzen erhielten. Weitere Studien und klinische Erfahrungen mit opioidbehandelten Patienten, die unter chronisch anhaltenden Schmerzen nicht krebsbedingter Art leiden, haben ihre Nützlichkeit für die Behandlung von BTP in dieser Patientengruppe ebenfalls bestätigt. Die allgemeinen Eigenschaften dieser Medikamente werden in der folgenden Tabelle verglichen.11-15

OTFC ist eine Formulierung von Fentanylcitrat, das in einer gesüßten Lutschtablette eingebettet ist, die sich im Mund auflöst und einen Teil der Dosis über die sublinguale und bukkale Schleimhaut abgibt. Eine randomisierte, doppelblinde Studie zur Dosistitration von OTFC wurde an 62 erwachsenen Patienten durchgeführt, die wegen anhaltender Schmerzen im Zusammenhang mit verschiedenen Krebsarten, vor allem Lungen- und Prostatakrebs, mit transdermalem Fentanyl behandelt wurden. Bei 76 % der Patienten wurde eine sichere und wirksame Dosis von OTFC gefunden, und es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Opioidschema, das zur Linderung der Ausgangsschmerzen verwendet wurde, und der Dosis von OTFC, die zur Kontrolle von BTP wirksam war, festgestellt.16

In einer zweiten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 92 Patienten mit krebsbedingten Schmerzen, die mindestens eine Episode von BTP pro Tag erlitten, war OTFC Placebo signifikant überlegen, gemessen an den Veränderungen der Schmerzintensitätswerte und der allgemeinen Schmerzlinderung. Auch der Einsatz von Notfallmedikamenten war in der OTFC-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant geringer (15 % gegenüber 34 %; P <.0001).7 Beim Vergleich mit Morphinsulfat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in einer randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie mit 134 Krebspatienten war OTFC bei der Behandlung von BTP hinsichtlich der Unterschiede in der Schmerzintensität, der Schmerzlinderung und der Gesamtbewertung der Medikation überlegen.10

Eine aktuelle Analyse von Daten aus 3 Studien mit OTFC zur Behandlung von BTP bei Krebspatienten (N = 188) legt nahe, dass die Dosis von OTFC entsprechend der Reaktion jedes Patienten auf BTP individuell angepasst werden sollte, und diese Titrationsstrategie sollte von derjenigen für die Medikamente, die zur Behandlung der anhaltenden Komponente ihrer Schmerzen verschrieben werden, getrennt werden.17 Für OTFC wurden Dosierungsrichtlinien entwickelt, die auf klinischen Erfahrungen sowohl bei krebsbedingten als auch bei nicht krebsbedingten Schmerzen beruhen.18

FBT wurde entwickelt, um die Absorption von Fentanyl durch die Wangenschleimhaut zu verbessern, indem eine Brausereaktion eingesetzt wird, die die Auflösungsgeschwindigkeit der Tablette und die Membranpermeation erhöht. Im Vergleich zu OTFC wird bei FBT ein größerer Anteil des Fentanyls transmukosal absorbiert (48 % gegenüber 22 %), und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration ist etwa halb so lang wie bei OTFC.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 123 mit Opioiden behandelten Krebspatienten waren die Unterschiede in der Schmerzintensität, der Schmerzlinderung und der Gesamtleistung des Medikaments bei FBT zu allen Zeitpunkten deutlich größer als bei Placebo.2

Eine 3-monatige Zwischenanalyse wurde im Rahmen einer einjährigen, offenen Sicherheitsstudie zu FBT bei Patienten mit krebsbedingter BTP durchgeführt. In dieser Studie erhielten 158 Patienten, die zur Kontrolle anhaltender Schmerzen mit Morphin behandelt wurden, mindestens eine Dosis FBT; die durchschnittliche Exposition gegenüber FBT betrug 70,7 Tage. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse (AEs) waren typisch für Opioide&#8212;Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit und Kopfschmerzen&#8212;während die häufigsten schwerwiegenden AEs wie Lungenentzündung und Dehydrierung in einer Population von Krebspatienten zu erwarten waren.

Die Abbruchrate aufgrund von AEs lag bei 20 %, wobei als häufigste Gründe unkontrollierte anhaltende Schmerzen, metastasierter Lungenkrebs und Übelkeit angegeben wurden. Nebenwirkungen an der Mundschleimhaut, darunter Ulzerationen, Erytheme und Schmerzen, führten bei 2 Patienten zum Abbruch der Behandlung, und 1 Patient gab Sedierung als Grund für den Abbruch an. Es gab keine Berichte über Atemdepression oder Tablettenaspiration.19

Die Wirksamkeit von FBT zur Kontrolle von BTP bei opioidbehandelten Patienten mit chronischen Schmerzen nicht krebsbedingten Ursprungs wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht. An der einen Studie nahmen 102 Patienten teil, die an chronischen neuropathischen Schmerzen unterschiedlicher Ätiologie litten, am häufigsten an diabetischer peripherer Neuropathie, traumatischen Verletzungen und komplexem regionalen Schmerzsyndrom. In der offenen Titrationsphase der Studie wurde bei 80 Patienten eine wirksame Dosis von FBT ermittelt, 79 Patienten kamen in die Doppelblindphase. Die primäre Wirksamkeitsmessung war die mittlere Summe der Schmerzintensitätsunterschiede für den 60-Minuten-Zeitraum nach der Dosis (SPID60), die bei den mit FBT behandelten Patienten signifikant größer war als in der Placebogruppe (9,63 gegenüber 5,73; P <.001). Signifikante Unterschiede in der Schmerzintensität wurden bereits 10 Minuten nach der Verabreichung festgestellt (0,74 vs. 0,43; P <.05). Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen, die typisch für Opioidstudien sind, gehörten Übelkeit, Schwindel, Schläfrigkeit und Erbrechen.11

FBT wurde auch bei 105 Patienten mit chronischen Kreuzschmerzen untersucht, von denen eine wirksame Dosis für 84 Patienten in der offenen Titrationsphase und 77 Patienten in der Doppelblindphase ermittelt wurde. Die SPID60-Scores waren bei den mit FBT behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher (P <.0001), mit signifikanten Unterschieden bei der Schmerzintensität und der Schmerzlinderung ab 10 bzw. 15 Minuten. Die FBT wurde gut vertragen, wobei die Nebenwirkungen typisch für Opioide waren.12

In einer 4-monatigen Zwischenanalyse einer laufenden Studie zur FBT bei 94 Patienten mit chronischen Schmerzen gemischter Ätiologie erwies sich die FBT als sicher und gut verträglich. Übelkeit und Schwindel waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen; 3 Patienten brachen die Studie wegen unerwünschter Wirkungen ab, und bei 22 Patienten traten unerwünschte Wirkungen an der Applikationsstelle auf, wie Schmerzen, Reizungen und Ulzerationen.20 Es ist wichtig zu beachten, dass sowohl FBT als auch OTFC nur für die Anwendung bei Patienten zugelassen sind, die bereits ein verschreibungspflichtiges Opioid gegen chronische Schmerzen erhalten und Opioide nachweislich vertragen. Außerdem müssen die Dosierungsrichtlinien sorgfältig befolgt werden, um eine mögliche Überdosierung zu verhindern.13,21 Werden diese Faktoren nicht berücksichtigt, kann es zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen oder zum Tod kommen.

Pharmakotherapeutische Prüfpräparate für BTP

Eine Reihe von Prüfpräparaten auf Opioid- und Nicht-Opioid-Basis befindet sich in verschiedenen Stadien der Entwicklung für die Behandlung von BTP. Midazolam,22 eine selbst zu verabreichende intranasale Formulierung von Ketamin,23 und selbst zu verabreichendes inhalatives Lachgas24 gehören zur Gruppe der Nicht-Opioide.

Neue Formulierungen von Opioiden, die über verschiedene Verabreichungswege verabreicht werden, werden ebenfalls für BTP untersucht, darunter orales Methadon25; sublinguales Buprenorphin26; intranasales Fentanyl,27,28 Morphin,29,30 und Sufentanil31; sublinguales Sufentanil32,33 und Methadon34; sowie subkutanes35 und intravenöses Morphin.36 Darüber hinaus wird auch BEMA-Fentanyl untersucht, das für die transbukkale Verabreichung in Form einer auflösbaren Polymerscheibe formuliert ist.37

Identifizierung und Überwachung des Risikos des Opioidmissbrauchs

Es gibt wirksame Therapien zur Behandlung der BTP, unter der Patienten, die wegen chronischer Schmerzen mit Opioiden behandelt werden, häufig leiden. Es ist wichtig, den Subtyp der BTP zu identifizieren, um die beste Strategie für die Behandlung der Schmerzen einer Person zu bestimmen und eine Verbesserung der Lebensqualität dieser Patienten zu erreichen.3,46 Kurz wirksame Opioide mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wie FBT und OTFC sind ein wichtiger Bestandteil der Therapie für bestimmte Arten von BTP, zusammen mit geeigneten nicht-pharmakologischen Interventionen. Wie bei jeder Verwendung von Opioiden ist es wichtig, den Missbrauch zu überwachen und geeignete Schritte zu unternehmen, um ein solches Verhalten zu korrigieren.

Autorschaft Zugehörigkeit: Professor für Psychiatrie und außerordentlicher Professor für neurologische Chirurgie und Anästhesiologie, Miller School of Medicine an der University of Miami, FL.

Autor Offenlegung: Der Autor berichtet, dass er in keiner Beziehung zu einer Einrichtung steht oder ein finanzielles Interesse hat, das einen Interessenkonflikt mit dem Thema dieses Artikels darstellen würde.

Autorschaftsinformationen: Konzept und Design; Beschaffung von Daten; Verfassen des Manuskripts.

Anschrift: David A. Fishbain, MD, Professor für Psychiatrie und außerordentlicher Professor für Neurologische Chirurgie und Anästhesiologie, Miller School of Medicine an der Universität von Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-mail: [email protected].

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