Einführung

Cluster-Kopfschmerzattacken betreffen zwischen 0,1 % und 0,3 % der US-Bevölkerung.1 Sie sind schwächend, äußerst schmerzhaft und können bis zu 3 Stunden andauern.2 Ein nicht-invasiver Vagusnervstimulator, gammaCore, wurde von der FDA für die akute und präventive Behandlung von Clusterkopfschmerzen und die akute Behandlung von Migräne zugelassen.3-5 Vor der FDA-Zulassung von gammaCore waren die einzigen von der FDA zugelassenen Therapien für die akute Behandlung von Clusterkopfschmerzattacken injizierbares Sumatriptan und Ergotamintartrat, und für die Prävention war keine Behandlung zugelassen. Die FDA-Zulassung von gammaCore zur Behandlung und Vorbeugung von Clusterkopfschmerz basierte auf den Ergebnissen von drei Phase-3-Studien: den Studien ACT-1 und ACT-2 (nicht-invasive Vagusnervstimulation zur akuten Behandlung von Clusterkopfschmerz) und PREVA (nicht-invasive Vagusnervstimulation zur Vorbeugung und akuten Behandlung von chronischem Clusterkopfschmerz) sowie einer Real-World-Evidence-Studie. gammaCore ist mit keinerlei Arzneimittelwechselwirkungen verbunden und kann innerhalb von 24 Stunden mehrmals angewendet werden, ohne dass es zu multidosisbedingten unerwünschten Wirkungen (AEs) kommt. In den randomisierten, doppelblinden, scheinkontrollierten ACT-1- und ACT-2-Studien war gammaCore dem Scheinmedikament bei der raschen Unterbrechung akuter Schmerzen im Zusammenhang mit episodischem Clusterkopfschmerz überlegen und wurde gut vertragen.6 In der PREVA-Studie, einer prospektiven, multizentrischen, offenen, randomisierten und kontrollierten Studie, war gammaCore auch bei der Verringerung der Anzahl der Attacken im Vergleich zu den Kontrollen überlegen und darüber hinaus sicher und gut verträglich.7,8

GammaCore ist ein handgehaltener, batteriebetriebener, nicht-invasiver Vagusnervstimulator, der sich als sicher erwiesen hat; in klinischen Studien traten bei keinem Patienten kardiale oder respiratorische Nebenwirkungen auf.6-10 Im Gegensatz dazu weisen injizierbares Sumatriptan und Ergotamintartrat, die derzeit zugelassenen pharmakologischen Akutbehandlungen für Clusterkopfschmerz, erhebliche praktische und sicherheitstechnische Einschränkungen auf, darunter schwächende Nebenwirkungen, eine Vielzahl von Kontraindikationen und mehrere bemerkenswerte Arzneimittelinteraktionen. Sumatriptan ist ein selektiver Serotoninrezeptor-Agonist, der als subkutane Injektion zur Behandlung von Clusterkopfschmerzen eingesetzt wird. Zu den Nebenwirkungen gehören das Auftreten von Nicht-Migräne-Kopfschmerzen, Schmerzen oder Engegefühl in der Brust, Hautrötung, Druck- oder Schweregefühl in bestimmten Körperteilen, Schwächegefühl, Hitze- oder Kältegefühl, Schwindel, Schläfrigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Zu den medikamentösen Wechselwirkungen von Sumatriptan gehören Mutterkorn-haltige Medikamente (Dihydroergotamin und Ergotamin), Sibutramin, Monoaminoxidase-Hemmer (Isocarboxazid), selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Fluoxetin und Sertralin, Serotonin) und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (Venlafaxin und Duloxetin).11

Nach der FDA-Zulassung von gammaCore im April 2017 und der anschließenden Markteinführung in den Vereinigten Staaten wurde das gammaCore-Patientenregister (GPR) entwickelt, um Patienten, die eine Therapie erhalten, eine Plattform zu bieten, auf der sie freiwillig Informationen bereitstellen können, die zu einem tieferen Verständnis der Anwendung von gammaCore und zur Verbesserung der Patientenversorgung beitragen können.3 Das GPR wurde entwickelt, um reale Einblicke in die Verschreibungsmuster und die Wirksamkeit von gammaCore zu geben und die jeweiligen Vorteile und Herausforderungen zu charakterisieren, um so den politischen Entscheidungsträgern relevante Beweise für die Durchführbarkeit und den praktischen Einsatz von gammaCore in der realen Welt zu liefern.

Methoden

Das GPR war ein prospektives Beobachtungsprogramm, das Patienten mit episodischem Clusterkopfschmerz, denen gammaCore verschrieben wurde, die Möglichkeit bot, sich freiwillig zu registrieren und Informationen über ihre Erfahrungen zwischen Juli 2017 und Juni 2018 einzureichen. Patienten mit nachgewiesenen episodischen Clusterkopfschmerzen gemäß den Kriterien der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen, 3. Auflage (ICHD-3), die gammaCore verschrieben bekamen, wurden von ihrem Verordner zur Teilnahme am GPR aufgefordert. Die ICHD-3-Bezeichnung 3.1.1 für den episodischen Clusterkopfschmerz lautet: „Clusterkopfschmerzattacken, die in Zeiträumen von 7 Tagen bis zu einem Jahr auftreten und durch schmerzfreie Perioden von mindestens einem Monat Dauer getrennt sind.“ Die diagnostischen Kriterien sind:

• Attacken, die die Kriterien für 3.1 Clusterkopfschmerz erfüllen und in Schüben auftreten (Clusterperioden)
• Mindestens 2 Clusterperioden mit einer Dauer von 7 Tagen bis zu 1 Jahr (wenn unbehandelt), die durch schmerzfreie Remissionsperioden von mindestens 1 Monat getrennt sind.

Die Patienten wurden bei der Aufnahmeuntersuchung darüber informiert, wie gammaCore zu verwenden ist, wie man sich beim Patientenportal anmeldet und wie man Baseline-Informationen und den Attacken-Tracker online ausfüllt. Die Teilnehmer erhielten eine Standardschulung zur Selbstverabreichung der Behandlung mit gammaCore, die auf dem in ACT-2 verwendeten On-Label-Schema basierte, bei dem drei 120-sekündige Stimulationen bei Schmerzbeginn nacheinander verabreicht wurden. Wenn der Schmerz nicht innerhalb von 9 Minuten nach Beginn der ersten Stimulation aufhörte, konnten sich die Teilnehmer erneut mit drei aufeinanderfolgenden 120-Sekunden-Stimulationen behandeln. Wurde eine Attacke durch gammaCore nicht unterbrochen, hatten die Probanden die Möglichkeit, andere Behandlungen als Notfallmedikamente einzusetzen. Die Teilnehmer wurden gebeten, Informationen zu jeder Cluster-Attacke mithilfe eines webbasierten, standardisierten Fragebogens zu erfassen. Die Teilnehmer wurden gebeten, folgende Angaben zu machen: Alter, Geschlecht, Rasse und Postleitzahl; Merkmale der Cluster-Attacken in der Vorgeschichte, wie Dauer der Cluster-Attacken, Häufigkeit der Cluster-Attacken pro Tag, durchschnittliche Dauer der Cluster-Kopfschmerzzyklen, Schwere, Dauer und Häufigkeit der Attacken in den vorangegangenen vier Wochen oder im letzten Cluster-Attacken-Zyklus; eine Vorgeschichte von Komorbiditäten und die derzeitige Medikation zur akuten und präventiven Behandlung von Clusterkopfschmerz; die Bewertung der Lebensqualität anhand des EuroQol Health Index, 5-stufiges Format (EQ5D-5L); und ob sie Technologien wie mobile Apps oder Web-Tools zur Aufzeichnung von Cluster-Daten zur Ergänzung der Clusterkopfschmerzversorgung nutzen. Die Schmerzen wurden anhand der Cluster-Schmerzskala (0-4) bewertet.

Ergebnisse

Von den 182 Teilnehmern, die Ausgangsdaten zur Verfügung stellten, lieferten 152 Teilnehmer vollständige EQ5D-5L-Ausgangsdaten und 17 Teilnehmer dokumentierten insgesamt 192 Clusterkopfschmerzattacken. Von den 182 Teilnehmern waren 65 % Männer, 82 % waren weiß und das Durchschnittsalter lag bei 49 Jahren. Das mittlere Haushaltseinkommen der Postleitzahlen, in denen die Teilnehmer lebten, betrug 66.000 US-Dollar. Der Anteil der Teilnehmer, die vor der GPR von gammaCore gehört hatten, lag bei 27 %, während 75 % der Patienten angaben, eine Schulung für die Anwendung von gammaCore erhalten zu haben. Die durchschnittliche Anzahl der Monate, in denen die Diagnose eines Clusterkopfschmerzes bekannt war, betrug 57. Die durchschnittliche Anzahl der Patienten, die über Attacken in ihrem jeweiligen vorangegangenen Cluster-Kopfschmerz-Zyklus berichteten, betrug 14 pro Monat mit einem mittleren Schmerzwert von 3,67 (Skala 0-4), während die durchschnittliche Dauer der Attacken 74 Minuten betrug.

Siebenundsechzig Prozent der Patienten gaben an, Behandlungen zur Verhinderung von Cluster-Attacken zu verwenden, darunter 69 (44 %), die Verapamil einnahmen, 32 (21 %), die Steroide erhielten, und 24 (15 %), die Nervenblockaden eingesetzt hatten. Dreiundachtzig Prozent der Patienten erhielten Behandlungen zur Unterbrechung der akuten Schmerzen im Zusammenhang mit Clusterkopfschmerzen, darunter 89 (57 %) Teilnehmer, die Triptane, 65 (42 %) Sauerstoff mit hohem Durchfluss und 11 (7 %) Opioide einnahmen. Neununddreißig (25 %) Patienten wiesen mindestens eine Komorbidität auf, darunter gastrointestinale Symptome, Angstzustände, Depressionen und Schlafstörungen. 60 Patienten (39 %) nutzten mobile Apps oder Webtools zur Überwachung ihrer Cluster-Attacken und ergänzten damit ihre Clusterkopfschmerzbehandlung. Der durchschnittliche EQ5D-Wert lag bei 0,83. Diese Ergebnisse werden in Tabelle 1 hervorgehoben.

Details zu den Attacken

Von den 192 Attacken, die von 17 Patienten berichtet wurden, wurde gammaCore bei 116 (60 %) eingesetzt. Bei diesen 17 Patienten lag der mittlere Schmerzwert auf einer Skala von 0 bis 4 zu Beginn der Attacke bei 2,7, die mittlere Anzahl der verwendeten Stimulationen bei 3,6 und der Wert nach 30 Minuten bei 1,3 (mittlerer Rückgang des Schmerzwertes gegenüber dem Ausgangswert um 1,4). 81 (70 %) der Teilnehmer, die ihre Attacken behandelten, hatten nach 30 Minuten keine (31 %) oder nur leichte Schmerzen (50 %) (27 % mit einem Wert von 0 und 43 % mit einem Wert von 1). Bei 94 (81 %) behandelten Anfällen erlebten die Patienten eine Verringerung des Schmerzwertes um mindestens 1 Punkt. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 detailliert dargestellt.

Diskussion

Die GPR verfolgte Patienten, die gammaCore für episodischen Clusterkopfschmerz verschrieben bekamen und freiwillig an dem Register teilnahmen.3 Diese Ergebnisse bieten eine reale Perspektive auf den Einsatz von gammaCore bei der Behandlung von episodischem Clusterkopfschmerz, die sich mit den Ergebnissen der klinischen Studien ACT-1 und ACT-2 und der wachsenden Zahl von Belegen für die Wirksamkeit von gammaCore deckt.6,8,10,12-15 Dies ist die erste reale Dokumentation der Anwendung von gammaCore in den Vereinigten Staaten, die die bereits vorhandenen realen Daten aus dem Vereinigten Königreich ergänzt.16 Die Patientencharakteristika in der GPR ähnelten den Charakteristika der Patienten, die in die gammaCore-Studien ACT-1 und ACT-2 aufgenommen wurden.6,8,10 Die Stichprobe des Registers war überwiegend männlich und weiß mit einem Durchschnittsalter von etwa 49 Jahren. Aus den Patientenberichten ging hervor, dass die meisten Anfälle schnell und mit einer klinisch sinnvollen Wirkung abklangen. Bei den meisten Anfällen kam es zu einer Verbesserung des Schmerzniveaus, wobei 27 % der Teilnehmer innerhalb von 30 Minuten nach dem Anfall keine Schmerzen und 43 % nur leichte Schmerzen hatten. Diese Beobachtungen aus der Praxis stimmen im Vergleich zur klinischen Studie gut mit der erwarteten Wirksamkeit und Sicherheit von gammaCore bei der Akutbehandlung von episodischen Clusterkopfschmerzattacken überein. Bei den lähmenden Schmerzen, unter denen Cluster-Kopfschmerzpatienten leiden, ist das beobachtete Ausmaß der Schmerzlinderung innerhalb von 30 Minuten klinisch bedeutsam. In der gepoolten Analyse von ACT-1 und ACT-2 betrug der Anteil der Patienten, die bis zur ersten Attacke schmerzfrei waren (Schmerzscore 0), 38,5 % bzw. 11,7 % (P <.01) bei Patienten, die GammaCore erhielten, im Vergleich zu Scheinbehandlungen. Der Anteil der Patienten, die auf >50 % der Anfälle reagierten, betrug 64,5 % gegenüber 15,0 % (P <.01) bei Patienten, die mit gammaCore behandelt wurden, im Vergleich zu Scheinbehandlungen.

Eine weitere wichtige Beobachtung der GPR war die Verringerung der durchschnittlichen Dauer der Anfälle von 74 Minuten bei Studienbeginn auf 47 Minuten mit gammaCore. Diese beobachtete Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert wurde bei Patienten erreicht, die insgesamt durchschnittlich 3,6 Stimulationen verwendeten. Dies zeigt, dass die Schmerzlinderung mit einer einzigen gammaCore-Dosis erreicht wurde, ohne dass zusätzliche Stimulationen erforderlich waren. Diese Ergebnisse sind bedeutsam, wenn man bedenkt, dass 83 % der Patienten Behandlungen erhielten, die zum Abbruch von Anfällen verschrieben wurden, und 75 % Behandlungen und Verfahren, die zur Verhinderung von Anfällen verschrieben wurden. Diese Ergebnisse bestätigen, dass gammaCore den Patienten in der Praxis eine sichere und wirksame Schmerzlinderung bietet und daher für eine Kostenerstattung durch die Kostenträger in den Vereinigten Staaten in Betracht gezogen werden sollte.8,13,17,18 Die Behandlung war sicher, die Dosierung unkompliziert und es wurden keine unerwünschten Wirkungen gemeldet.

Eine Einschränkung der Studie bestand darin, dass nur relativ wenige Patienten Einzelheiten zu einzelnen Anfällen berichteten. Wir glauben, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass die Zahl der Anfälle in dieser Population, die an der GPR teilnahm, während der Teilnahmezeit gering war. Es ist zwar möglich, dass die Zahl der Anfälle gering war, wenn die Schmerzreaktion schlecht war, aber wir glauben, dass die Patienten ebenso geneigt gewesen wären, über eine schlechte Wirksamkeit eines neuen Produkts zu berichten. Für diejenigen, die Angaben zu den Anfällen machten, konnte das GPR jedoch Einblicke in ihre jeweiligen Erfahrungen mit gammaCore liefern. Das Register zeigte auch das Interesse und die Anwendung von gammaCore bei den Verschreibern. Die Höchstzahl der Verschreibungen und der einzelnen Verordner pro Woche lag bei 350 bzw. 900 im Verlauf der GPR-Registrierung. Die Schulung der Ärzte war unkompliziert, und es gab sowohl Erstverordnungen als auch Nachverordnungen, d. h. die Patienten sahen die Notwendigkeit, die Behandlung fortzusetzen. Außerdem wurden die Verschreibungen in 49 der 50 Bundesstaaten ausgestellt und waren geografisch gleichmäßig verteilt. Aufgrund der drei von der FDA zugelassenen Indikationen, zu denen die Prävention von Clusterkopfschmerzen, die Akutbehandlung von episodischen Clusterkopfschmerzen und die Akutbehandlung von Migräne gehören, ist zu erwarten, dass der Einsatz von gammaCore zunehmen wird.3-5,7,16,19-22

Schlussfolgerungen

Diese praxisnahe Beobachtungsstudie deutet darauf hin, dass das von der FDA zugelassene gammaCore eine wertvolle therapeutische Option für Patienten darstellt, die unter episodischen Clusterkopfschmerzattacken leiden, und zwar auf der Grundlage von durch Patienten dokumentierten Attacken. Diese Daten bestätigen auch das große Interesse der verschreibenden Ärzte, diese Technologie Patienten zur Verfügung zu stellen, für die es nur wenige von der FDA zugelassene Optionen zur Akutbehandlung und keine zur Prophylaxe gibt. Der erfolgreiche Einsatz von gammaCore in der Praxis zeigt, dass es notwendig ist, gammaCore nicht mehr als Prüfungs- oder Versuchsbehandlung einzustufen und eine Kostenerstattung durch die Politik in Betracht zu ziehen. Darüber hinaus zeigt sich, dass gammaCore kosteneffektiver ist als die Behandlungen, die vor der Einführung von gammaCore zur Standardversorgung gehörten (einschließlich Sumatriptan und Sauerstoff).Autorenzugehörigkeit: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Finanzierungsquelle: Finanzielle Unterstützung für diese Arbeit wurde von electroCore, Inc. bereitgestellt.

Author Disclosures: Herr Liebler berichtet, dass er bei electroCore, Inc. beschäftigt ist. Dr. Mwamburi berichtet, dass er in einem Beratungsgremium tätig ist, eine Quittung für eine Zahlung erhalten hat, ein Manuskript vorbereitet hat, Aktien besitzt und bei profecyINTEL, LLC beschäftigt ist. Dr. Mwamburi meldet außerdem, dass er Aktien von Pharmacy Nexus 2017 besitzt. Dr. Staats berichtet, dass er Vorstandsmitglied des World Institute of Pain (WIP) ist und in einem Beirat für Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu und SPA Theraputic sitzt. Er berichtet auch, dass er bei National Spine and Pain Centers und electroCore, Inc. beschäftigt ist. Dr. Staats besitzt Aktien von electroCore, Inc. und meldet einen möglichen Interessenkonflikt mit electroCore, Inc. als Hersteller von gammaCore, einer Therapie zur Behandlung von Kopfschmerzen.

Angaben zur Autorenschaft: Beschaffung von Daten (MM); administrative, technische oder logistische Unterstützung (EJL); Analyse und Interpretation von Daten (EJL, MM); Konzept und Design (EJL, MM, PSS); kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtige intellektuelle Inhalte (EJL, MM, PSS); Abfassung des Manuskripts (MM); Beschaffung der Finanzierung; statistische Analyse (MM, PSS).

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