WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Arterielle okklusive Ereignisse (AOEs): AOEs, einschließlich Todesfälle, sind bei Patienten aufgetreten, die ICLUSIG in OPTIC und PACE erhielten. Dazu gehörten kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse. Die Inzidenz von AOEs in OPTIC (45 mg → 15 mg) betrug 13 % von 94 Patienten; bei 5 % trat ein Grad 3 oder 4 auf. In der PACE-Studie lag die Inzidenz von AOEs bei 26 % von 449 Patienten; 14 % hatten Grad 3 oder 4. Tödliche AOEs traten bei 2,1 % der OPTIC-Patienten und bei 2 % der PACE-Patienten auf. Bei einigen PACE-Patienten kam es zu wiederholten oder mehrfachen Gefäßverschlüssen. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren auf, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die häufigsten Risikofaktoren, die in der PACE-Studie im Zusammenhang mit diesen Ereignissen beobachtet wurden, waren Bluthochdruck in der Vorgeschichte, Hypercholesterinämie und eine nicht-ischämische Herzerkrankung. In OPTIC und PACE traten AOEs mit zunehmendem Alter häufiger auf.
In OPTIC wurden Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder Diabetes und Patienten mit klinisch bedeutsamen, unkontrollierten oder aktiven Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgeschlossen. In PACE wurden Patienten mit unkontrollierter Hypertriglyceridämie und Patienten mit klinisch bedeutsamen oder aktiven kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten drei Monate vor der ersten ICLUSIG-Dosis ausgeschlossen. Abwägen, ob der Nutzen von ICLUSIG voraussichtlich die Risiken übersteigt.
Auf Anzeichen von AOEs achten. Unterbrechung, dann Wiederaufnahme mit gleicher oder verringerter Dosis oder Absetzen von ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad. Nutzen-Risiko-Abwägung bei der Entscheidung über die Wiederaufnahme von ICLUSIG.
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs): Bei Patienten, die ICLUSIG erhalten haben, sind schwere oder schwerwiegende VTEs aufgetreten. In der PACE-Studie traten VTEs bei 6 % von 449 Patienten auf, darunter schwere oder schwerwiegende (Grad 3 oder 4) VTEs bei 5,8 % der Patienten. Zu den VTEs gehörten tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, oberflächliche Thrombophlebitiden, Netzhautvenenverschlüsse und Netzhautvenenthrombosen mit Sehverlust. Die Inzidenz war bei Patienten mit Ph+ ALL (9 % von 32 Patienten) und BP-CML (10 % von 62 Patienten) höher. Bei einem von 94 OPTIC-Patienten trat eine VTE auf (Netzhautvenenverschluss Grad 1). Überwachung auf Anzeichen von VTEs. Unterbrechen Sie die Behandlung, nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer geringeren Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG bei Wiederauftreten/Schweregrad ab.
Herzinsuffizienz: Bei Patienten, die ICLUSIG erhalten haben, sind tödliche, schwere oder schwerwiegende Herzinsuffizienz-Ereignisse aufgetreten. In der PACE-Studie trat bei 9 % von 449 Patienten eine Herzinsuffizienz auf; 7 % erlitten eine schwere oder schwerwiegende (Grad 3 oder höher). In der OPTIC-Studie trat Herzinsuffizienz bei 12 % von 94 Patienten auf; 1,1 % erlitten eine schwere oder schwerwiegende Herzinsuffizienz (Grad 3 oder 4). Bei PACE waren die am häufigsten gemeldeten Herzinsuffizienz-Ereignisse (≥2 %) kongestives Herzversagen (3,1 %), verminderte Auswurffraktion (2,9 %) und Herzversagen (2 %). Bei OPTIC waren die am häufigsten gemeldeten Herzinsuffizienz-Ereignisse (jeweils >1 Patient) die linksventrikuläre Hypertrophie (2,1%) und ein erhöhter BNP-Wert (2,1%). Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen oder Symptome, die auf eine Herzinsuffizienz hindeuten, und behandeln Sie die Herzinsuffizienz wie klinisch angezeigt. Bei Auftreten einer neuen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz ICLUSIG unterbrechen, dann mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen oder absetzen.
Hepatotoxizität: ICLUSIG kann Hepatotoxizität verursachen, einschließlich Leberversagen und Tod. Fulminantes Leberversagen mit Todesfolge trat bei 3 Patienten auf, wobei das Leberversagen bei einem dieser Patienten innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit ICLUSIG auftrat. Diese tödlichen Fälle traten bei Patienten mit BP-CML oder Ph+ ALL auf. Hepatotoxizität trat bei 25% von 94 Patienten in der OPTIC-Studie und bei 32% von 449 Patienten in der PACE-Studie auf. Hepatotoxizität des Grades 3 oder 4 trat bei OPTIC (6 % von 94 Patienten) und PACE (13 % von 449 Patienten) auf. Die häufigsten hepatotoxischen Ereignisse waren Erhöhungen von ALT, AST, GGT, Bilirubin und alkalischer Phosphatase. Überwachen Sie die Leberfunktionstests zu Beginn der Behandlung und dann mindestens monatlich oder bei klinischer Indikation. Unterbrechen Sie die Behandlung, nehmen Sie sie dann mit einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.
Hypertonie: Schwerer oder schwerer Bluthochdruck, einschließlich hypertensiver Krisen, ist bei Patienten aufgetreten, die ICLUSIG erhalten haben. Bei Bluthochdruck, der mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerzen oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann ein dringender klinischer Eingriff erforderlich sein. Überwachen Sie den Blutdruck zu Beginn der Behandlung und wenn es klinisch angezeigt ist, und behandeln Sie den Bluthochdruck wie klinisch angezeigt. Unterbrechen Sie ICLUSIG, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie es ab, wenn der Bluthochdruck nicht medizinisch kontrolliert ist. Bei signifikanter Verschlechterung, labiler oder behandlungsresistenter Hypertonie ist ICLUSIG zu unterbrechen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose zu erwägen.
Pankreatitis: Schwere oder schwerwiegende Pankreatitis ist bei Patienten aufgetreten, die ICLUSIG erhalten haben. Erhöhungen von Lipase und Amylase traten ebenfalls auf. In der Mehrzahl der Fälle, die zu einer Dosisänderung oder zum Abbruch der Behandlung führten, klang die Pankreatitis innerhalb von 2 Wochen ab. Die Serumlipase sollte in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich oder je nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte oder Alkoholmissbrauch ist eine zusätzliche Überwachung der Serumlipase zu erwägen. Die Behandlung mit ICLUSIG je nach Schweregrad unterbrechen, dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis fortsetzen oder absetzen. Auf Bauchspeicheldrüsenentzündung untersuchen, wenn die Lipaseerhöhung mit abdominalen Symptomen einhergeht.
Erhöhte Toxizität bei neu diagnostizierter chronischer Phase der CML: In einer prospektiven, randomisierten klinischen Studie zur Erstlinienbehandlung neu diagnostizierter Patienten mit CP-CML erhöhte ICLUSIG in der Einzeldosis von 45 mg einmal täglich das Risiko schwerwiegender unerwünschter Wirkungen um das Zweifache im Vergleich zu Imatinib in der Einzeldosis von 400 mg einmal täglich. Die mediane Dauer der Behandlung betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse traten in der ICLUSIG-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe mindestens doppelt so häufig auf. Im Vergleich zu den mit Imatinib behandelten Patienten traten bei den mit ICLUSIG behandelten Patienten häufiger Myelosuppression, Pankreatitis, Hepatotoxizität, Herzversagen, Bluthochdruck sowie Störungen der Haut und des Unterhautgewebes auf. ICLUSIG ist nicht indiziert und wird nicht für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML empfohlen.
Neuropathie: Periphere und kraniale Neuropathie trat bei Patienten in OPTIC und PACE auf. Einige dieser Ereignisse in PACE waren Grad 3 oder 4. Beobachten Sie die Patienten auf Symptome einer Neuropathie, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Unterbrechen Sie die Behandlung und nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.
Okulare Toxizität: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten sind schwere oder schwerwiegende okuläre Toxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder verschwommenem Sehen führten. Die häufigsten okulären Toxizitäten, die bei OPTIC und PACE auftraten, waren trockene Augen, verschwommenes Sehen und Augenschmerzen. Zu den Netzhauttoxizitäten gehörten altersbedingte Makuladegeneration, Makulaödem, Netzhautvenenverschluss, Netzhautblutungen und Glaskörpertrübungen. Führen Sie umfassende Augenuntersuchungen zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung durch.
Blutungen: Bei Patienten, die ICLUSIG erhalten haben, sind tödliche und schwere Blutungen aufgetreten. Tödliche Blutungen traten bei PACE auf und schwere Blutungen traten bei OPTIC und PACE auf. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL höher. Gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten gemeldeten schweren Blutungen. Die Ereignisse traten häufig bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 4 auf. Achten Sie auf Blutungen und behandeln Sie die Patienten wie klinisch angezeigt. Unterbrechen Sie die Behandlung und nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.
Flüssigkeitsretention: Bei Patienten, die ICLUSIG erhalten haben, sind tödliche und schwerwiegende Fälle von Flüssigkeitsretention aufgetreten. In der PACE-Studie verlief ein Hirnödem tödlich, und zu den schwerwiegenden Ereignissen gehörten Pleuraerguss, Perikarderguss und Angioödem. Achten Sie auf Flüssigkeitsretention und behandeln Sie die Patienten entsprechend der klinischen Indikation. Unterbrechen Sie die Behandlung, nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG ab, je nach Wiederauftreten/Schweregrad.
Herzrhythmusstörungen: Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer und atrialer Arrhythmien, traten bei Patienten in OPTIC und PACE auf. Bei einigen Patienten waren die Ereignisse schwerwiegend oder schwer (Grad 3 oder 4) und führten zu einem Krankenhausaufenthalt. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome, die auf eine langsame Herzfrequenz (Ohnmacht, Schwindel) oder eine schnelle Herzfrequenz (Brustschmerzen, Herzklopfen oder Schwindel) hindeuten, und behandeln Sie die Patienten entsprechend der klinischen Indikation. Unterbrechen Sie die Behandlung, nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.
Myelosuppression: Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie des Grades 3 oder 4 traten bei Patienten in OPTIC und PACE auf. Die Inzidenz der Myelosuppression war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL größer als bei Patienten mit CP-CML. In den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild erstellen lassen, danach monatlich oder je nach klinischer Indikation. Wenn ANC weniger als 1 x 109/L oder Thrombozyten weniger als 50 x 109/L betragen, ist ICLUSIG zu unterbrechen, bis ANC mindestens 1,5 x 109/L und Thrombozyten mindestens 75 x 109/L betragen, dann ist die Behandlung mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortzusetzen.
Tumorlysesyndrom (TLS): In den Studien OPTIC und PACE wurde bei mit ICLUSIG behandelten Patienten über ein schwerwiegendes TLS berichtet. Stellen Sie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicher und behandeln Sie hohe Harnsäurespiegel, bevor Sie mit ICLUSIG beginnen.
Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS): RPLS (auch bekannt als Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom) wurde bei Patienten berichtet, die ICLUSIG erhielten. Neben neurologischen Anzeichen und Symptomen kann auch Bluthochdruck auftreten. Die Diagnose wird durch unterstützende Befunde in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns gestellt. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte bis zur Besserung unterbrochen werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme von ICLUSIG bei Patienten nach Abklingen des RPLS ist nicht bekannt.
Behinderte Wundheilung und gastrointestinale Perforation: Bei Patienten, die ICLUSIG erhielten, trat eine gestörte Wundheilung auf. ICLUSIG sollte mindestens 1 Woche vor einer elektiven Operation nicht verabreicht werden. Verabreichen Sie ICLUSIG frühestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zur ausreichenden Wundheilung. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung mit ICLUSIG nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen ist nicht erwiesen. Bei Patienten, die ICLUSIG erhielten, traten gastrointestinale Perforationen oder Fisteln auf. Bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation sollte ICLUSIG dauerhaft abgesetzt werden.
Embryo-fetale Toxizität: Aufgrund des Wirkmechanismus und der Ergebnisse aus Tierstudien kann ICLUSIG bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien traten schädliche Entwicklungseffekte bei Expositionen auf, die niedriger waren als die Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis. Weisen Sie schwangere Frauen auf das mögliche Risiko für den Fötus hin. Empfehlen Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit ICLUSIG und für 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.