5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Wirkungsmechanismus.
Tranexamsäure ist ein kompetitiver Inhibitor der Plasminogenaktivierung und in viel höheren Konzentrationen ein nicht-kompetitiver Inhibitor von Plasmin, was bedeutet, dass Tranexamsäure den fibrinolytischen Prozess auf die gleiche Weise wie Aminocapronsäure beeinträchtigt. Tranexamsäure ist in vitro etwa zehnmal wirksamer als Aminocapronsäure.
Tranexamsäure bindet stärker als Aminocapronsäure sowohl an die starken als auch an die schwachen Stellen des Plasminogenmoleküls in einem Verhältnis, das dem Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den Verbindungen entspricht.
Tranexamsäure in einer Konzentration von 1 mg/ml aggregiert in vitro keine Blutplättchen. Tranexamsäure in Konzentrationen bis zu 10 mg/ml Blut hat keinen Einfluss auf die Thrombozytenzahl, die Gerinnungszeit oder verschiedene Gerinnungsfaktoren in Vollblut oder Citratblut bei normalen Personen. Andererseits verlängert Tranexamsäure in Konzentrationen von 1 mg/mL und 10 mg/mL Blut die Thrombinzeit.
Klinische pharmakodynamische Daten, die die In-vivo-Wirkung von Tranexamsäure auf prothrombotische und fibrinolytische Faktoren untersuchten, zeigten ähnliche Veränderungen der Anti-Thrombin- (ATIII und TAT) und Anti-Plasmin-Komplexe (α2-PI und α2-PIP) sowohl bei den mit Tranexamsäure behandelten Patienten als auch bei Placebo in der Herzchirurgie. In einer Studie, die sich mit einer Knie-Totalendoprothese befasste, stiegen die Werte der Gerinnungsfaktoren PF1 und 2 sowohl bei den mit Tranexamsäure als auch bei den mit Placebo behandelten Patienten in ähnlichem Maße an.
Die D-Dimer-Werte waren während und bis zu 24 Stunden nach der Operation bei den mit Tranexamsäure behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo deutlich niedriger. Die Fibrinspaltprodukte (FSP) stiegen bei den Patienten, die Placebo erhielten, signifikant an. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tranexamsäure die Fibrinolyse bei herzchirurgischen Eingriffen im Vergleich zu nicht aktiven Kontrollen hemmt. In einer Studie zur Knieendoprothetik gab es keine Hinweise auf eine Hemmung der Fibrinolyse des peripheren Blutes bei Patienten, die mit Tranexamsäure behandelt wurden, und bei Placebo. Es gab jedoch Hinweise auf eine Hemmung der Fibrinolyse im Wundblut bei den mit Tranexamsäure behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
Klinische Studien.
Die Wirksamkeit von Tranexamsäure für den Einsatz in der Herzchirurgie bei Erwachsenen, in der totalen Knie- und Hüftarthroplastik sowie in der pädiatrischen Herzchirurgie wurde durch eine Metaanalyse von Daten aus veröffentlichten, randomisierten, placebo- oder nicht-kontrollierten klinischen Studien ermittelt. Die in den Meta-Analysen für alle chirurgischen Bereiche verwendeten Ergebnisgrößen waren die Verringerung des mittleren postoperativen Blutverlusts (primäres Ergebnis) und die Verringerung des Risikos der Transfusion von Blut oder Blutprodukten (sekundäres Ergebnis) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Schätzungen der Auswirkungen des primären Ergebnisses werden als mittlerer Unterschied im postoperativen Blutverlust (ml) zwischen den Behandlungsgruppen sowie als Einsparungen beim Blutverlust (%) angegeben. Die Einsparung beim Blutverlust ist definiert als prozentuale Differenz zwischen dem Blutverlust der Kontrollgruppe und der Tranexamsäure-Gruppe.
Meta-Analysen zur Bestimmung der Wirksamkeit von Tranexamsäure wurden durchgeführt, indem die Patienten nach dem Gesamtdosisbereich sowie dem mittleren Blutverlust gruppiert wurden, im Vergleich zur nicht aktiven Kontrollgruppe. „Kontrolle“ oder „Kontrollgruppe“ ist definiert als Patienten, die ein Kochsalz-Placebo erhielten, oder Patienten, die keine antifibrinolytische Behandlung erhielten.
Die Studien wurden auf der Grundlage der verabreichten Gesamtdosis in vier Dosisgruppen eingeteilt, nämlich < 20 mg/kg, 20-50 mg/kg, 51-100 mg/kg und > 100 mg/kg. Die Blutverlustgruppen in den Meta-Analysen waren < 300 mL, 300-600 mL, 601-900 mL und > 900 mL. Der mittlere Blutverlust im Vergleich zur Kontrollgruppe war ein Ersatzmaß für das zugrunde liegende chirurgische Risiko. Die Heterogenität in Bezug auf die Gesamtdosis war signifikant, da in den gepoolten Studien unterschiedliche Dosen und Dosierungsschemata verwendet wurden. Die Unterteilung nach Blutverlustkategorien reduzierte oder minimierte die Heterogenität, die durch die Zusammenfassung von chirurgischen Eingriffen mit sehr unterschiedlicher Komplexität sowie durch Unterschiede im postoperativen Patientenmanagement verursacht wurde.
Erwachsene Herzchirurgie.
Insgesamt wurden 2112 erwachsene Herzpatienten in 53 prospektiven, randomisierten, kontrollierten (Placebo oder keine antifibrinolytische Behandlung) Studien in der Fachliteratur mit Tranexamsäure behandelt. Von diesen 53 Studien waren 37 placebokontrollierte Studien. In allen 37 Studien wurden Mittelwert und Standardabweichung oder Konfidenzintervalle angegeben, was eine Zusammenfassung der Ergebnisse für die Meta-Analyse ermöglichte. In diesen 37 Studien gab es 1525 mit Tranexamsäure behandelte Patienten und 1480 Patienten in der Kontrollgruppe.
Das Durchschnittsalter der Patienten in den Studien lag zwischen 44 und 75 Jahren. In 33 Studien, die Angaben zum Geschlechterverhältnis der Patienten machten, waren 69 % männlich und 31 % weiblich. Die von diesen Patienten am häufigsten eingenommenen Medikamente waren β-Blocker oder Kalziumkanalblocker, Aspirin und NSAIDs. Abgesehen von Aspirin, NSAIDs und Antikoagulantien wurde die Verwendung von Medikamenten vor der Operation in den Studien nur unzureichend beschrieben.
Die prozentuale Aufteilung der verschiedenen chirurgischen Eingriffe betrug 70 % Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), 16 % Klappenersatz, 5 % CABG plus Klappenersatz und 9 % setzten sich aus folgenden Eingriffen zusammen: erneute CABG, erneuter Klappenersatz, atrio-septale Reparatur oder Aortendissektion oder Aneurysma.
Das Verfahren des kardiopulmonalen Bypasses war in allen Studien ähnlich, wobei die Patienten während des Eingriffs auf eine aktivierte Gerinnungszeit (ACT) > von 400 oder 480 Sekunden heparinisiert und nach dem Brustverschluss mit Protamin behandelt wurden. Das CPB-Verfahren war leicht hypotherm (ca. 32°C), mit Ausnahme der Studien, die die Auswirkungen der normothermen Perfusion auf den postoperativen Blutverlust und die Thrombozytenerhaltung untersuchen sollten. Die CPB-Zeiten wurden in den Studien in der Regel angegeben und lagen zwischen 1 und 2 Stunden.
Es gab 2 Meta-Analysen zur Wirkung von Tranexamsäure auf den postoperativen Blutverlust bei Herzoperationen („Duplikate entfernt“ und „Duplikate eingeschlossen“). Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse für den Vergleich von Tranexamsäure mit Placebo sind die Ergebnisse der Meta-Analyse „Duplikate entfernt“. Die Ergebnisse waren für „entfernte Duplikate“ und „eingeschlossene Duplikate“ ähnlich, was darauf hindeutet, dass in der Meta-Analyse „eingeschlossene Duplikate“ keine signifikante Verzerrung durch die wiederholte Einbeziehung derselben Kontrolldaten auftrat.
Bei einer Tranexamsäure-Dosis von 18-188 mg/kg Gesamtdosis wurde der postoperative Blutverlust im Vergleich zur Kontrolle um 240 ml reduziert. In der Gruppe mit einer Gesamtdosis von 20-50 mg/kg betrug die Verringerung des postoperativen Blutverlustes 225 ml im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Ähnlichkeit in der Wirksamkeit zwischen einer Gesamtdosis von 20-50 mg/kg und einer Gesamtdosis von 18-188 mg/kg führte zu der empfohlenen Gesamtdosis von 24 mg/kg für die Herzchirurgie bei Erwachsenen (basierend auf einem zweistündigen chirurgischen Eingriff). Dies war auch die in der veröffentlichten Literatur am häufigsten verwendete Dosis: < 20 mg/kg (377 von 1525 Patienten), 20-50 mg/kg (487/1525 Patienten), 51-100 mg/kg (269/1525 Patienten) und > 100 mg/kg (392/1525 Patienten).
Gemessen am Blutverlust verringerte Tranexamsäure (Gesamtdosis 20-50 mg/kg) den postoperativen Blutverlust in den Kategorien 300-600 mL, 601-900 mL und > 900 mL im Vergleich zum mittleren Blutverlust der Kontrollgruppe von 487 mL, 761 mL bzw. 1060 mL um 134 mL, 256 mL und 370 mL. Die mittlere prozentuale Einsparung beim Blutverlust betrug 27,1 % in der Kategorie 300-600 mL, 33,9 % in der Kategorie 600-900 mL und 34,4 % in der Kategorie > 900 mL. Obwohl der absolute Unterschied im postoperativen Blutverlust über die Blutverlustkategorien zunahm, deutet die Ähnlichkeit der prozentualen Reduktion in den verschiedenen Kategorien darauf hin, dass die gleiche Dosis sowohl bei chirurgischen Eingriffen mit niedrigem als auch mit hohem Risiko verwendet werden kann.
In 35 der 37 Studien wurde auch das relative Transfusionsrisiko im Vergleich zur Kontrolle angegeben. Die relative Risikoreduktion durch Tranexamsäure (20-50 mg/kg Gesamtdosis) betrug 28 % (RR = 0,72 . Die gesamte relative Risikoreduktion für Transfusionen durch Tranexamsäure (12-150 mg/kg Gesamtdosis) betrug 29 % (RR = 0,71 ).
Die Ergebnisse einer Meta-Analyse, die 22 Studien zusammenfasste und das Risiko einer erneuten Operation aufgrund unkontrollierter Blutungen untersuchte, zeigten, dass bei der höchsten Blutverlustkategorie (> 900 ml) eine Risikoreduktion von 3,3 % zugunsten der Patienten mit Tranexamsäure im Vergleich zu Placebo bestand. Im Durchschnitt wird Tranexamsäure bei 1 von 33 Patienten die Notwendigkeit einer erneuten Operation wegen unkontrollierter Blutungen beseitigen.
Knietotalendoprothese bei Erwachsenen.
Sechzehn prospektive, randomisierte, placebokontrollierte oder nicht-kontrollierte Studien wurden aus der veröffentlichten Fachliteratur ermittelt. Von den 16 Studien wurden 11 gepoolt, um die Wirksamkeit von Tranexamsäure bei der Verringerung des postoperativen Blutverlusts (primäres Ergebnis) und des Transfusionsrisikos (sekundäres Ergebnis) bei Patienten, die sich einer Knie-Totalendoprothese unterziehen, zu ermitteln. Nur die Meta-Analyse „Duplikate eingeschlossen“ wurde als Schätzung der Wirkung von Tranexamsäure auf den postoperativen Blutverlust bei Knietotalendoprothesen durchgeführt. Die 11 Studien umfassten 365 mit Tranexamsäure behandelte Patienten und 390 nicht behandelte Kontrollpatienten.
Das Durchschnittsalter der Patienten in den Studien lag zwischen 65 und 77 Jahren. Das Verhältnis von Frauen zu Männern betrug 65,9 % gegenüber 34,1 %. Die Operation wurde mit einem aufgeblasenen Tourniquet und einer Entblutung der Operationsstelle durchgeführt. Es wurden sowohl zementierte als auch nicht zementierte Prothesen verwendet. Die Patienten wurden angewiesen, 1-14 Tage vor dem Eingriff kein Aspirin mehr einzunehmen. Alle Patienten erhielten nach der Operation niedermolekulares Heparin (LMWH) oder Aspirin zur Thromboseprophylaxe. Drei der 16 Studien berichteten, dass die Patienten ab Tag 1 nach der Operation Physiotherapie erhielten. In allen in die Meta-Analyse einbezogenen Studien wurde Tranexamsäure vor dem Lösen des Tourniquets verabreicht.
Von den 365 mit Tranexamsäure behandelten Patienten, die in die Meta-Analyse einbezogen wurden, erhielten 34,5 % der Patienten eine Gesamtdosis von Tranexamsäure < 20 mg/kg, 43 % erhielten 20-50 mg/kg und 22,5 % der Patienten erhielten Dosen > 100 mg/kg. Kein Patient erhielt eine Gesamtdosis von Tranexamsäure zwischen 51-100 mg/kg. In der Gruppe, in der die Gesamtdosis an Tranexamsäure zwischen 14 und 150 mg/kg lag, betrug die Verringerung des postoperativen Blutverlustes im Vergleich zur Kontrollgruppe insgesamt 331 ml. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Gruppe, in der eine Gesamtdosis von 20-50 mg/kg verabreicht wurde, mit 345 ml und für die Gruppe, in der eine Gesamtdosis von > 100 mg/kg verabreicht wurde, mit 359 ml erzielt, was auf eine ähnliche Wirksamkeit für diese beiden Behandlungsgruppen hindeutet.
Gemessen am Blutverlust in der Kontrollgruppe betrug die Verringerung des postoperativen Blutverlusts bei mit Tranexamsäure behandelten Patienten 214 ml in der Kategorie 300-600 ml und 557 ml in der Kategorie > 900 ml. Der mittlere Blutverlust der Kontrollgruppe betrug 448 ml in der Kategorie 300-600 ml und 1329 ml in der Kategorie > 900 ml, was einer Bluteinsparung von 47,5 % bzw. 41,9 % entspricht. Für die Kategorien < 300 mL oder 600-900 mL lagen keine Daten vor.
Die Meta-Analyse zur Bestimmung der relativen Verringerung des Transfusionsrisikos umfasste 15 gepoolte Studien mit 487 mit Tranexamsäure behandelten Patienten und 514 Patienten der Kontrollgruppe. Die Ergebnisse dieser Meta-Analyse zeigten, dass das relative Gesamtrisiko, eine Bluttransfusion zu erhalten, bei Patienten, die eine Gesamtdosis von Tranexamsäure von 14-150 mg/kg erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant um 64 % (RR = 0,36) reduziert war. Der Mittelwert dieses Gesamtdosisbereichs betrug 55 mg/kg (14-150 mg/kg) und entspricht der empfohlenen Gesamtdosis von 60 mg/kg.
Die empfohlene Gesamtdosis von 60 mg/kg umfasst eine anfängliche Bolusdosis von 15 mg/kg vor dem Hautschnitt und wiederholte Dosen von 15 mg/kg in Abständen von 8 Stunden. Es wird ein intermittierendes Dosierungsschema empfohlen, so dass die Notwendigkeit einer weiteren Dosierung auf der Grundlage von Bewertungen des laufenden Blutverlustes erfolgt. Bei der Mehrzahl der Patienten muss die antifibrinolytische Abdeckung in den ersten 24 Stunden nach der Operation aufrechterhalten werden. Eine vierte Dosis von 15 mg/kg kann verabreicht werden, wenn nach 24 Stunden ein klinisch signifikanter Blutverlust festgestellt wird. Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit der empfohlenen Dosis mit derjenigen der Gesamtdosis von 20-50 mg/kg und der Gesamtdosis von > 100 mg/kg vergleichbar ist. Die Vergleichbarkeit der empfohlenen Dosis mit dem in veröffentlichten Studien am häufigsten verwendeten Dosierungsschema, das aus 15 mg/kg-Bolus alle 8 Stunden bestand, beginnend unmittelbar oder bis zu 30 Minuten vor dem Lösen der Aderpresse, wobei die fibrinolytische Deckung während der ersten 24 Stunden postoperativ aufrechterhalten wurde, legt nahe, dass die empfohlene Dosis die am besten geeignete Dosis ist, um eine peri-operative fibrinolytische Deckung zu gewährleisten, wenn der Hauptblutverlust auftritt.
Totalendoprothese der Hüfte bei Erwachsenen.
Elf prospektive, randomisierte, verblindete, placebo- oder nicht-kontrollierte Studien wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst, um die Wirksamkeit von Tranexamsäure bei der Verringerung des postoperativen Blutverlusts (primäres Ergebnis) und des Transfusionsrisikos (sekundäres Ergebnis) bei Patienten, die sich einer Totalendoprothese der Hüfte unterziehen, zu ermitteln. In die Meta-Analyse der gepoolten Studien zur Hüfttotalendoprothese wurden keine „Duplikate“ aufgenommen.
Von den 11 Studien bezogen sich 10 auf Patienten, die sich einer Hüfttotalendoprothese zur Behandlung von Osteoarthritis oder Osteonekrose unterzogen, und eine auf Patienten, bei denen eine Hüfttotalendoprothese zur Behebung einer Hüftfraktur durchgeführt wurde. Die 11 Studien umfassten 262 mit Tranexamsäure behandelte Patienten. Von diesen Patienten erhielten 203 (72,0 %) Gesamtdosen von Tranexamsäure im Bereich von 10-15 mg/kg, die übrigen erhielten 20-30 mg/kg. Es gab 274 nicht aktive Kontrollpatienten. In der Meta-Analyse gab es keine Studien, in denen Tranexamsäure in der empfohlenen Gesamtdosis von 60 mg/kg verwendet wurde.
Das Durchschnittsalter der Patienten in den Studien lag zwischen 44 und 73 Jahren. In den Studien waren ähnlich viele Männer (48,7 %) und Frauen (51,3 %) vertreten. Sieben Studien berichteten, dass die Patienten aufgefordert wurden, 1-7 Tage vor der Operation keine NSAR mehr einzunehmen. In diesen 7 Studien wurde auch berichtet, dass die Patienten LMWH zur Thromboseprophylaxe erhielten. Drei Studien gaben ausdrücklich an, dass kein LMWH-Schema verwendet wurde, und in einer Studie wurden keine Angaben gemacht.
Insgesamt verringerte Tranexamsäure (10-30 mg/kg Gesamtdosis) den postoperativen Blutverlust um 159 ml gegenüber der Kontrollgruppe. Der postoperative Blutverlust wurde im Bereich der Gesamtdosis von 10-19 mg/kg um 144 mL und im Bereich der Gesamtdosis von 20-30 mg/kg um 239 mL reduziert. Die Verringerung des Blutverlustes war bei den Patienten, die eine Gesamtdosis < 20 mg/kg erhielten, oder bei den Patienten, die eine Einzeldosis von 10 mg/kg ohne Wiederholungsdosen oder Infusion erhielten, nicht klinisch signifikant (1 Einheit Blut). Diese Dosen wurden als unzureichend angesehen, um die Aufrechterhaltung von Plasmaspiegeln auf oder über der IC50 für die Antifibrinolyse zu gewährleisten. Bei Gesamtdosen > 20 mg/kg und bei Dosen, die über einen längeren Zeitraum verabreicht wurden, zeigte sich ein Trend zu einer besseren Verringerung des Blutverlustes. Eine klinisch signifikante Verringerung des Blutverlustes wurde nur bei einer Gesamtdosis von 30 mg/kg beobachtet.
Die Verringerung des postoperativen Blutverlusts, aufgeschlüsselt nach den Blutverlustkategorien der Kontrollgruppe, betrug 119 mL für die Kategorie 300-600 mL, 269 mL für die Kategorie 600-900 mL und 292 mL für die Kategorie > 900 mL bei Patienten, die Tranexamsäure erhielten. Die mittleren Blutverlustwerte der Kontrollgruppe für die gleichen Blutverlustkategorien betrugen 425 ml, 789 ml bzw. 974 ml. Die Einsparungen beim Blutverlust durch die Tranexamsäure betrugen 28,0 %, 34,1 % bzw. 30,0 %. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tranexamsäure bei Patienten mit dem Risiko eines größeren Blutverlustes (> 600 mL) wahrscheinlich wirksamer ist als bei Patienten mit dem Risiko eines geringeren Blutverlustes.
Die Ergebnisse der Meta-Analyse von 10 Studien, die zusammengefasst wurden, zeigten, dass Tranexamsäure (10-30 mg/kg Gesamtdosis) das Risiko einer allogenen Bluttransfusion im Vergleich zur Kontrolle um 40 % (RR: 0,60 , p = 0,001) reduzierte. Die Gruppen mit einer Tranexamsäure-Dosis von 10-19 mg/kg und 20-30 mg/kg verringerten das Bluttransfusionsrisiko im Vergleich zur Kontrollgruppe um 41 % bzw. 42 %.
Es gibt nur wenige gut konzipierte Studien zur Dosisauswahl bei der Hüftarthroplastik. In sechs der in die Meta-Analyse einbezogenen Studien wurden keine ausreichend hohen Dosen verwendet, um den Blutverlust angemessen zu kontrollieren. Veröffentlichte pharmakokinetische Studien bei der Hüftarthroplastik zeigen, dass eine Gesamtdosis von 20 mg/kg Tranexamsäure, die als Initialdosis von 10 mg/kg verabreicht und 3 Stunden später wiederholt wurde, zu niedrig war, um Plasmaspiegel von 10 Mikrogramm/ml über 8 Stunden aufrechtzuerhalten. In-vitro-Studien zeigten, dass ein Dosierungsschema mit 10 mg/kg als Initialdosis, gefolgt von einer Infusion von 1 mg/kg Tranexamsäure, die Plasmaspiegel bei oder über der IC50 für die Antifibrinolyse halten sollte (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Eine Meta-Analyse veröffentlichter Studien deutet darauf hin, dass das empfohlene Dosierungsschema bei Knieoperationen den Blutverlust und die Notwendigkeit von Bluttransfusionen wirksam reduziert. Da die hämostatischen Reaktionen bei Hüft- und Knieoperationen sehr ähnlich sind, ist davon auszugehen, dass das gleiche Dosierungsschema auch bei Hüftoperationen wirksam ist.
Kinderherzchirurgie.
In der begutachteten Literatur wurden sechs prospektive, randomisierte, placebo- oder nicht-kontrollierte Studien bei Kinderherzchirurgie identifiziert. Die 6 Studien umfassten 247 mit Tranexamsäure behandelte Patienten, von denen 130/247 eine Gesamtdosis von 20-50 mg/kg erhielten. Drei Studien, die 165/247 (66,8 %) der mit Tranexamsäure behandelten Patienten umfassten, lieferten ausreichende Informationen für die Aufnahme in die Meta-Analyse. Es wurden 76 nicht aktive Kontrollpatienten in die Meta-Analyse einbezogen.
Das Durchschnittsalter der Patienten in den Studien lag zwischen einem Tag und 15 Jahren. Das Durchschnittsgewicht der Studienpopulationen lag zwischen 3 und 60 kg. Das Geschlecht der Patienten wurde in 2 Studien angegeben, und von diesen Patienten waren 74,2 % (121/163) männlich.
Alle Operationen wurden mit CPB durchgeführt. In den Studien, in denen das CPB-Verfahren beschrieben wurde, wurde während der Operation eine Heparinisierung durchgeführt, die beim Schließen des Brustkorbs mit Protamin aufgehoben wurde. Zwei Studien berichteten über die Verwendung von Transfusionsprotokollen, 2 über die Nichtverwendung von Protokollen und 2 machten keine Angaben.
Meta-Analysen zur Bestimmung der Wirksamkeit wurden durchgeführt und nach Alter, Gesamtdosis und Dosierungsschema gruppiert. Die Wirkung von Tranexamsäure auf den postoperativen Blutverlust bei herzchirurgischen Eingriffen umfasste 2 Meta-Analysen („Duplikate entfernt“ und „Duplikate eingeschlossen“). Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse für den Vergleich von Tranexamsäure mit Placebo-Kontrollen sind die Meta-Analyse „ohne Duplikate“.
Die Verteilung der Patienten nach Altersgruppen betrug 2,9 % für < 2 Jahre, 56,6 % für 2-4 Jahre und 40,5 % für > 4 Jahre. Nach der Gesamtdosis der Tranexamsäure gruppiert, erhielten 17% < 20 mg/kg, 80% 20-50 mg/kg und 3% > 100 mg/kg. Das häufigste Dosierungsschema war eine einzige präoperative Dosis (50 %), das nächsthäufigste Schema umfasste eine präoperative Dosis und eine postoperative Dosis (32 %) und das am wenigsten häufige Schema umfasste eine präoperative Dosis und eine Erhaltungsdosis (18 %).
Der postoperative Blutverlust (40-220 mg/kg Gesamtdosis) wurde um 9,0 ml/kg reduziert. Bei einer Gesamtdosis von 20-50 mg/kg betrug der mittlere Blutverlust der Kontrollgruppe 36,8 mL, was einer Bluteinsparung von 31 % bei den mit Tranexamsäure behandelten Patienten entspricht.
Nach Altersgruppen betrug die Verringerung des postoperativen Blutverlusts durch Tranexamsäure 14,1 mL/kg bei den < 2-Jährigen, 10,7 mL/kg bei den 2-4-Jährigen und 10,8 mL/kg bei den > 4-Jährigen im Vergleich zur Kontrolle. Die mittleren Blutverluste der Kontrollgruppe betrugen 37,9 mL/kg, 39,2 mL/kg und 31,6 mL/kg in den Kategorien < 2 Jahre alt, 2-4 Jahre alt und > 4 Jahre alt. Dies entspricht einer Bluteinsparung von 28,2 %, 27,5 % und 44,6 % mit p = 0,3, p = 0,001 bzw. p = 0,03.
Nur eine der drei Studien lieferte ausreichende Daten für die Analyse der Verringerung des Bluttransfusionsrisikos. Aus dieser Studie geht hervor, dass die kombinierte Behandlung mit Tranexamsäure (18-50 mg/kg Gesamtdosis) den Verbrauch an gepackten roten Blutkörperchen (RBC) innerhalb von 24 Stunden im Vergleich zu Placebo um 5,0 ml/kg verringerte. Die Ergebnisse einer Studie, die nicht in die Meta-Analyse einbezogen wurde, zeigten eine Verringerung des postoperativen Blutverlustes um 29 % bei Kindern mit einem Gewicht von < 15 kg, aber der Bedarf an gepackten Erythrozyten war bei mit Tranexamsäure behandelten Patienten höher als bei Placebo (siehe Tabelle 9). Es gab keine Meta-Analyse, die das relative Risiko einer Bluttransfusion bei Tranexamsäure- und Kontrollpatienten untersuchte.
Da die Gültigkeit der Meta-Analyse aufgrund der geringen Patientenzahlen fraglich ist, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Die Ergebnisse der relevanten klinischen Studien sind möglicherweise aussagekräftiger, wenn sie einzeln betrachtet werden, und wurden in Tabelle 9 zusammengefasst.
Nur eine Studie, die in die Meta-Analyse einbezogen wurde, untersuchte die Wirkung verschiedener Tranexamsäure-Dosierungen auf den postoperativen Blutverlust und den Bedarf an Blutprodukten. In dieser Studie wurden 150 Kinder, 30 pro Gruppe, den folgenden 5 Gruppen zugeordnet: Gruppe A: die Kontrollgruppe (die keine Tranexamsäure erhielt); Gruppe B: die 50 mg/kg Tranexamsäure bei der Einleitung der Anästhesie erhielt; Gruppe C: 10 mg/kg bei der Einleitung, gefolgt von einer Infusion von 1 mg/kg/h; Gruppe D: 10 mg/kg bei der Narkoseeinleitung, 10 mg/kg beim Bypass und 10 mg/kg nach Protamin; Gruppe E: 20 mg/kg bei der Narkoseeinleitung und nach Protamin.
Unter den 4 Gruppen, die Tranexamsäure erhielten, hatte Gruppe D (dreifache Dosis) die besten Ergebnisse (eine Verringerung des postoperativen Blutverlusts um 16 ml/kg und eine prozentuale Bluteinsparung von 44 %). Danach folgte Gruppe E (doppelte Dosis), und Gruppe B (einfache Bolusdosis) zeigte die schlechtesten Ergebnisse (eine Verringerung des postoperativen Blutverlusts um 5 ml/kg und eine prozentuale Bluteinsparung von 14 %), d. h. das wirksamste Schema war dasjenige mit 10 mg/kg bei der Einleitung, 10 mg/kg beim Bypass und 10 mg/kg nach Protamin (siehe Ergebnisse in Tabelle 9).
Die empfohlene Dosis, eine Gesamtdosis von 20 mg/kg, die als Bolusdosis von 10 mg/kg vor der Operation und als erneute Bolusdosis von 10 mg/kg nach der CPB verabreicht wird, entspricht der in der Erwachsenenherzchirurgie verwendeten Dosis. Dies liegt innerhalb des am häufigsten verwendeten Dosisbereichs von 20-50 mg/kg. Das Dosierungsschema stimmt auch mit Daten aus der Herzchirurgie bei Erwachsenen überein, die darauf hinweisen, dass die besten Ergebnisse mit einem Dosierungsschema erzielt werden, das eine präoperative Dosis gefolgt von einer Wiederholungsdosis umfasst, so dass die Plasmaspiegel im antifibrinolytischen Bereich während der Operation aufrechterhalten werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Pädiatrische Anwendung; Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung, Pädiatrische Herzchirurgie).