Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse)

Die systemischen Wirkungen topischer Kortikosteroide können eine reversible Unterdrückung der HPA-Achse, Manifestationen des Cushing-Syndroms, Hyperglykämie und Glukosurie umfassen.

In Studien mit pädiatrischen Probanden wurde eine reversible Unterdrückung der HPA-Achse nach Anwendung von Locoid Lipocream (Hydrocortisonbutyrat) nachgewiesen. Pädiatrische Patienten sind aufgrund ihres größeren Verhältnisses von Hautoberfläche zu Körpermasse möglicherweise anfälliger für systemische Toxizität von Locoid Lipocream (Hydrocortisonbutyrat) als Erwachsene.

Bei Patienten, die ein topisches Kortikosteroid auf einer großen Fläche oder auf verschlossenen Bereichen anwenden, sollte eine regelmäßige Bewertung der HPA-Achse in Betracht gezogen werden. Dies kann mit Hilfe eines Cosyntropin (ACTH1-24)-Stimulationstests (CST) erfolgen.

Wenn eine Unterdrückung der HPA-Achse festgestellt wird, sollte die Häufigkeit der Anwendung reduziert oder das Medikament abgesetzt werden, oder es sollte ein weniger wirksames Kortikosteroid ersetzt werden. Es können Anzeichen und Symptome einer Glukokortikosteroidinsuffizienz auftreten, die zusätzliche systemische Kortikosteroide erfordern.

Begleitende Hautinfektionen

Wenn Hautinfektionen vorhanden sind oder sich entwickeln, sollte ein geeignetes antimykotisches, antibakterielles oder antivirales Mittel angewendet werden. Wenn eine günstige Reaktion nicht sofort eintritt, sollte die Anwendung von Locoid Lipocream (Hydrocortisonbutyrat) unterbrochen werden, bis die Infektion ausreichend kontrolliert ist.

Hautreizung

Locoid Lipocream (Hydrocortisonbutyrat) kann lokale Hautreaktionen hervorrufen.

Wenn sich eine Reizung entwickelt, sollte Locoid Lipocream (Hydrocortisonbutyrat) abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Die Diagnose einer allergischen Kontaktdermatitis mit Kortikosteroiden wird in der Regel durch die Beobachtung einer fehlenden Abheilung und nicht durch die Feststellung einer klinischen Verschlimmerung gestellt. Eine solche Beobachtung sollte durch geeignete Patch-Tests bestätigt werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenität, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des fotokarzinogenen oder dermalen karzinogenen Potentials von Locoid Lipocream durchgeführt.

Hydrocortisonbutyrat ergab keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial, basierend auf den Ergebnissen von zwei In-vitro-Genotoxizitätstests (Ames-Test und L5178Y/TK+ Maus-Lymphom-Assay) und einem In-vivo-Genotoxizitätstest (Maus-Mikronukleus-Assay).

In einer Studie zur Fruchtbarkeit und allgemeinen Fortpflanzungsfähigkeit, die an männlichen und weiblichen Ratten mit subkutanen Dosen bis einschließlich 1,8 mg/kg/Tag (0,7X MTHD) durchgeführt wurde, wurden keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Auswirkungen auf das Paarungsverhalten beobachtet. Milde Wirkungen auf mütterliche Tiere, wie z.B. eine verminderte Nahrungsaufnahme und eine anschließende Verringerung der Körpergewichtszunahme, wurden bei Dosen ≥ 0,6 mg/kg/Tag (0,2X MTHD) beobachtet.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher sollte Locoid Lipocream (Hydrocortisonbutyrat) während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Kortikosteroide haben sich bei Labortieren als teratogen erwiesen, wenn sie in relativ niedriger Dosierung systemisch verabreicht wurden. Einige Kortikosteroide haben sich nach dermaler Anwendung bei Labortieren als teratogen erwiesen.

Hinweis: Die Berechnungen des Vielfachen der Exposition des Menschen bei Tieren in diesem Etikett basieren auf Vergleichen der Körperoberfläche eines Erwachsenen (d. h., mg/m²/Tag Dosisvergleiche) unter der Annahme einer 100%igen perkutanen Absorption einer maximalen topischen Humandosis (MTHD) für Hydrocortisonbutyrat-Creme (25 g).

Systemische embryofetale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Subkutane Dosen von 0,6, 1,8 und 5,4 mg/kg/Tag Hydrocortisonbutyrat wurden trächtigen weiblichen Ratten während der Trächtigkeitstage 6 – 17 verabreicht. Bei Vorhandensein von maternaler Toxizität wurden bei 5,4 mg/kg/Tag (2-fache MTHD) fetale Effekte festgestellt, darunter eine erhöhte Inzidenz von Verknöcherungsvariationen und nicht verknöcherten Sternebra. Bei Dosen von 5,4 mg/kg/Tag bzw. 1,8 mg/kg/Tag (2-fache MTHD bzw. 0,7-fache MTHD) wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die embryofetale Toxizität oder Teratogenität festgestellt.

Subkutane Dosen von 0,1, 0,2 und 0,3 mg/kg/Tag Hydrocortisonbutyrat wurden trächtigen weiblichen Kaninchen während der Trächtigkeitstage 7 – 20 verabreicht. Bei einer Dosis von 0,3 mg/kg/Tag (0,2fache MTHD) wurde eine erhöhte Inzidenz von Aborten festgestellt. Bei fehlender maternaler Toxizität wurde eine dosisabhängige Abnahme des fötalen Körpergewichts bei Dosen ≥ 0,1 mg/kg/Tag (0,1XMTHD) festgestellt. Zusätzliche Indikatoren für embryofetale Toxizität (Verringerung der Wurfgröße, verringerte Anzahl lebensfähiger Föten, erhöhter Postimplantationsverlust) wurden bei Dosen ≥ 0,2 mg/kg/Tag (0,2X MTHD) festgestellt. Weitere in dieser Studie festgestellte fetale Wirkungen waren eine verzögerte Verknöcherung bei Dosen ≥ 0,1 mg/kg/Tag und eine erhöhte Inzidenz fetaler Missbildungen (hauptsächlich Skelettmissbildungen) bei Dosen ≥ 0,2 mg/kg/Tag. Eine Dosis, bei der keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die embryofetale Toxizität oder Teratogenität beobachtet wurden, wurde in dieser Studie nicht ermittelt.

Zusätzliche systemische embryofetale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Subkutane Dosen von 0,1 und 9 mg/kg/Tag Hydrocortisonbutyrat wurden trächtigen weiblichen Ratten während der Trächtigkeitstage 9 – 15 verabreicht. Bei Vorliegen einer maternalen Toxizität wurde bei einer Dosis von 9 mg/kg/Tag (3XMTHD) eine Zunahme der fötalen Todesfälle und Resorptionen sowie eine Zunahme der Anzahl der Verknöcherungen an den Schwanzwirbeln festgestellt. Bei einer Dosis von 0,1 mg/kg/Tag (0,1X MTHD) wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die embryofetale Toxizität oder Teratogenität festgestellt.

Subkutane Dosen von 0,2 und 1 mg/kg/Tag Hydrocortisonbutyrat wurden trächtigen weiblichen Mäusen während der Trächtigkeitstage 7 -13 verabreicht. Ohne maternale Toxizität wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (0,2XMTHD) eine erhöhte Anzahl von Nackenrippen und ein Fötus mit verkeilten Beinen festgestellt. Bei Dosen von 1 bzw. 0,2 mg/kg/Tag (0,2X MTHD bzw. 0,1XMTHD) wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die embryofetale Toxizität oder Teratogenität festgestellt.

Es wurden keine Studien zur topischen embryofetalen Entwicklung mit Hydrocortisonbutyrat-Creme durchgeführt. Allerdings wurden topische embryofetale Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen mit einer Hydrocortison-Butyrat-Salbenformulierung durchgeführt. Topische Dosen von 1 % und 10 % Hydrocortison-Butyrat-Salbe wurden trächtigen weiblichen Ratten während der Trächtigkeitstage 6 – 15 oder trächtigen weiblichen Kaninchen während der Trächtigkeitstage 6 – 18 verabreicht. Bei Kaninchen wurde ein dosisabhängiger Anstieg der fetalen Resorptionen festgestellt (0,2 – 2X MTHD) und bei Ratten wurden fetale Resorptionen bei der 10 %igen Hydrocortison-Butyrat-Salben-Dosis (80X MTHD) festgestellt. Bei der 1%igen Hydrocortison-Butyrat-Salben-Dosis bei Ratten (8 MTHD) wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die embyrofetale Toxizität festgestellt. Eine Dosis, bei der keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die embryofetale Toxizität bei Kaninchen nach topischer Verabreichung von Hydrocortisonbutyratsalbe beobachtet wurden, wurde in dieser Studie nicht ermittelt. Bei einer Dosis von 10%iger Hydrocortison-Butyrat-Salbe wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Teratogenität bei Ratten oder Kaninchen festgestellt (80fache MTHD bzw. 2fache MTHD).

Eine Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung wurde an Ratten durchgeführt. Subkutane Dosen von 0,6, 1,8 und 5,4 mg/kg/Tag Hydrocortisonbutyrat wurden trächtigen weiblichen Ratten vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Bei Vorliegen einer maternalen Toxizität wurde eine dosisabhängige Abnahme des Fetalgewichts bei Dosen ≥ 1,8 mg/kg/Tag (0,7X MTHD) festgestellt. Bei 0,6 mg/kg/Tag (0,2-fache MTHD) wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die fetale Toxizität festgestellt. Eine Verzögerung der sexuellen Reifung wurde bei 5,4 mg/kg/Tag (2X MTHD) festgestellt. Bei 1,8 mg/kg/Tag wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die sexuelle Reifung festgestellt. Bei 5,4 mg/kg/Tag wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Verhaltensentwicklung oder die spätere Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt.

Stillende Mütter

Systemisch verabreichte Kortikosteroide erscheinen in der Muttermilch und könnten das Wachstum unterdrücken, die endogene Kortikosteroidproduktion beeinträchtigen oder andere unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Es ist nicht bekannt, ob die topische Verabreichung von Kortikosteroiden zu einer ausreichenden systemischen Absorption führen könnte, um nachweisbare Mengen in der Muttermilch zu erzeugen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Locoid Lipocream (Hydrocortisonbutyrat) einer stillenden Frau verabreicht wird.

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 3 Monaten wurde nicht nachgewiesen.

Aufgrund des höheren Verhältnisses von Hautoberfläche zu Körpermasse besteht bei pädiatrischen Patienten ein größeres Risiko einer HPA-Achsensuppression als bei Erwachsenen, wenn sie mit topischen Kortikosteroiden behandelt werden. Sie haben daher auch ein größeres Risiko für eine Glukokortikosteroid-Insuffizienz nach Absetzen der Behandlung und für ein Cushing-Syndrom während der Behandlung.

Sechsundachtzig (86) pädiatrische Probanden (zwischen 5 Monaten und 18 Jahren) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die mindestens 25 % der Körperoberfläche betraf, wurden in zwei getrennten Studien auf eine Unterdrückung der HPA-Achse hin untersucht, wenn sie dreimal täglich bis zu 4 Wochen mit Locoid Lipocreme (Hydrocortisonbutyrat) behandelt wurden. Der Schweregrad der Erkrankung (mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis) und das Dosierungsschema (dreimal täglich) in diesen HPA-Achsen-Studien unterschieden sich von der Probandenpopulation (leichte bis mittelschwere atopische Dermatitis) und dem Dosierungsschema (zweimal täglich), für die Locoid Lipocream (Hydrocortisonbutyrat) in dieser Population indiziert ist. Fünf der 82 auswertbaren Probanden (6,1 %) wiesen eine Suppression auf, wobei das Kriterium für die Definition der HPA-Achsen-Suppression ein Serum-Cortisolspiegel von weniger als oder gleich 18 Mikrogramm pro Deziliter nach Cosyntropinstimulation war. Die Probanden mit Suppression waren zwischen 5 Monaten und 16 Jahren alt und wiesen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine BSA-Beteiligung von 25 % bis 95 % auf. Diese Probanden zeigten keine klinischen Anzeichen oder Symptome, obwohl eine HPA-Axissuppression nachgewiesen wurde. Bei der ersten Nachuntersuchung, etwa einen Monat nach Abschluss der Behandlung, waren die Ergebnisse der Cosyntropin-Stimulation bei allen Probanden wieder normal, mit Ausnahme einer Person. Bei diesem letzten Probanden war die Nebennierenfunktion 65 Tage nach der Behandlung wiederhergestellt.

Bei pädiatrischen Patienten, die topische Kortikosteroide erhielten, wurde auch über das Cushing-Syndrom, lineare Wachstumsverzögerung, verzögerte Gewichtszunahme und intrakranielle Hypertonie berichtet. Zu den Manifestationen einer Nebennierensuppression bei pädiatrischen Patienten gehören niedrige Plasmakortisolspiegel bis hin zum Ausbleiben der Reaktion auf eine ACTH-Stimulation. Zu den Manifestationen einer intrakraniellen Hypertonie gehören vorgewölbte Fontanellen, Kopfschmerzen und beidseitiges Papillenödem.

Geriatrische Anwendung