Abstract

Hintergrund/Ziele. Studien über partielle 46,XY-Gonadendysgenesien (PGD) haben sich auf molekulare, gonadale, genitale und hormonelle Merkmale konzentriert; über die Nachsorge ist wenig bekannt. Unser Ziel war es, die langfristigen Ergebnisse der PID zu analysieren. Methoden. Retrospektive Längsschnittstudie, durchgeführt in einem Referenzzentrum in Brasilien. Zehn Patienten wurden erstmals in den 1990er Jahren untersucht und bis in die 2010er Jahre nachbeobachtet; die Nachbeobachtungszeit reichte von 13,5 bis 19,7 Jahren. Alle wurden als Männer aufgezogen und hatten mindestens einen Skrotalhoden; zwei trugen NR5A1-Mutationen. Die wichtigsten Ergebnisse waren: Begleitumstände, pubertäre Entwicklung und Wachstum. Ergebnisse. Alle Patienten hatten eine normale motorische Entwicklung, aber drei wiesen kognitive Beeinträchtigungen auf; fünf hatten verschiedene Begleiterkrankungen. Am Ende der Vorpubertät war der FSH-Wert bei 3/6 Patienten hoch oder hochnormal; der LH-Wert war bei allen normal. Bei der letzten Untersuchung war FSH bei 8/10 hoch oder hochnormal, LH war bei 5/10 hoch oder hochnormal, Testosteron war bei einem Patienten erniedrigt. Die endgültige Körpergröße reichte in neun Fällen von -1,57 bis 0,80 SDS. Alle hatten eine spontane Pubertät; nur einer benötigte eine Androgentherapie. Schlussfolgerungen. Die Prognose für das Wachstum und die spontane Pubertätsentwicklung ist gut, nicht aber für die Fruchtbarkeit. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, ist ein Screening auf Lernbehinderungen ratsam.

1. Einleitung

Die partielle Gonadendysgenesie (PGD), eine der 46,XY-Störungen der Geschlechtsentwicklung (DSD), ist eine seltene Störung, die durch Geschlechtsambiguität aufgrund unterschiedlich starker Hodendysgenesie bei Individuen ohne syndromales Bild, die einen normalen männlichen Karyotyp haben, gekennzeichnet ist.

Die Histologie dysgenetischer Hoden kann von Gonaden mit wenigen tubulären Strukturen und überwiegend fibrösem Gewebe bis hin zu solchen mit leichten Anomalien, wie z. B. einer Verringerung des mittleren Tubulardurchmessers und der mittleren Anzahl von Keimzellen und Sertoli-Zellen pro Tubulusprofil, variieren. Dysgenetische Hoden können beidseitig vorkommen oder mit Streak-Gonaden assoziiert sein, und der Grad der embryonalen Sertoli- und Leydig-Zell-Dysfunktion bestimmt den Grad der Virilisierung der inneren und äußeren Genitalien. Daher kann der Genitalphänotyp überwiegend männlich oder weiblich sein, einschließlich Fällen von ausgeprägter Geschlechtsambiguität.

PGD wurde von vielen Autoren zunächst als eine Variante der vollständigen 46,XY-Gonadendysgenesie (CGD) betrachtet, die durch bilaterale Streak-Gonaden und weibliche innere und äußere Genitalien gekennzeichnet ist. Mutationen im SRY-Gen (geschlechtsbestimmende Region Y), die in vielen Fällen von XY-CGD beschrieben wurden, sind jedoch bei der PID selten zu finden. In den letzten Jahren wurden sowohl heterozygote als auch homozygote Mutationen im NR5A1-Gen (Nuclear Receptor Subfamily 5, Group A, Member 1), das das SF1-Protein (Steroidogenic Factor 1) kodiert, bei etwa 15 % der Patienten mit PID gefunden.

Bei diesen Patienten besteht ein hohes Risiko für Keimzellneoplasien in den Streak-Gonaden, das bis zu 35 % betragen kann; infolgedessen ist eine prophylaktische Gonadektomie angezeigt. Tumore können auch in den dysgenetischen Hoden entstehen, insbesondere bei ausgeprägter Dysgenesie, die sich nicht im Hodensack befinden. Wenn die Patienten als Männer aufgezogen werden, muss daher die Erhaltung der Hoden sorgfältig geprüft werden.

Die Hauptdifferenzialdiagnose der PID ist die gemischte Gonadendysgenesie (MGD), eine der DSD, die mit Anomalien der Geschlechtschromosomen einhergeht. PID und MGD weisen ähnliche gonadale und genitale Merkmale auf; bei MGD besteht jedoch ein Mosaizismus mit einer 45,X-Zelllinie und einer oder mehreren Linien mit einem normalen oder strukturell abnormalen Y-Chromosom. Infolgedessen können Patienten mit MGD klinische Merkmale des Turner-Syndroms aufweisen, einschließlich Kleinwuchs, Dysmorphien sowie kardiovaskuläre und renale Fehlbildungen.

Die Unterscheidung zwischen PID und MGD hängt vom Karyotyp ab, der die Analyse einer ausreichenden Anzahl von Zellen umfassen muss, um Mosaizismus mit einem hohen Grad an Sicherheit auszuschließen.

Die meisten Studien über die PID konzentrierten sich auf die gonadalen und genitalen Merkmale und die Sexualhormone sowie auf die Suche nach Mutationen in Genen, die an der Hodendifferenzierung beteiligt sind; über andere Aspekte des klinischen Bildes, einschließlich Wachstum, Pubertät und möglicher Begleiterkrankungen, ist jedoch wenig bekannt. Wenn die Diagnose gestellt wird, ist es daher schwierig, den Eltern vollständige Informationen über die Prognose zu geben.

Zwischen 1996 und 1998 hatten wir die Gelegenheit, 13 Patienten mit PID zu untersuchen, die alle als Männer aufgezogen wurden und dieselben klinischen und histopathologischen Kriterien verwendeten. Diese Patienten wurden auch den gleichen zytogenetischen und molekularen Untersuchungen unterzogen, und viele von ihnen wurden seither in unserer Universitätsklinik weiterbehandelt. Ziel dieser Studie war es, die langfristige Nachbeobachtung dieser Patienten zu analysieren, um die Prognose dieser Erkrankung besser bestimmen zu können.

2. Patienten und Methoden

Zehn der 13 Patienten, über die unsere Gruppe bereits berichtet hatte (Scolfaro et al.), wurden in der Universitätsklinik nachbeobachtet und in diese Studie aufgenommen. Sieben von ihnen wurden regelmäßig in der pädiatrischen Endokrinologie weiterbehandelt, die anderen drei wurden erst kürzlich von uns gesehen. Diese zehn Fälle, die in Tabelle 1 beschrieben sind, entsprechen den Fällen 1, 3-9, 11 und 13 von Scolfaro et al.

Die Patienten wurden in den 1990er Jahren zum ersten Mal von uns gesehen und waren zwischen 14 Tagen und vier Jahren alt; neun wurden im ersten Lebensjahr überwiesen. In der Studie von Scolfaro et al.In der Studie von Scolfaro et al. wurde die Diagnose einer PID durch die folgenden Befunde gestützt: uneindeutige Genitalien, ein 46,XY-Karyotyp mit G-Bande und Analyse von 16-32 Zellen, negatives Ansprechen des Testosterons auf den hCG-Test ohne Anstieg der Vorstufen der Testosteronsynthese (Progesteron, Dehydroepiandrosteron und Androstendion), niedrige AMH-Werte, Vorhandensein einer Streak-Gonade bei zwei Patienten und in allen Fällen mindestens eine Gonade mit histopathologischen Merkmalen, die mit einer Hodendysgenese vereinbar sind (abnormaler mittlerer Tubulardurchmesser, schwere Tubulärhypoplasie, niedriger Tubulärfruchtbarkeitsindex, schwere Keimhypoplasie und/oder Hyperplasie der Sertoli-Zellen).

Zum Zeitpunkt des ersten Besuchs in unserem Dienst werden die Werte von luteinisierendem Hormon (LH), follikelstimulierendem Hormon (FSH), Progesteron, Androstendion, und Dehydroepiandrosteron wurden in unserem Dienst mittels Radioimmunoassay und das Anti-Müller-Hormon (AMH) mittels eines Enzymimmunoassays unter Verwendung von Antikörpern gegen humanes rekombinantes AMH im Labor der Unité de Recherches sur l’Endocrinologie du Developpement (INSERM) in Montrouge, Frankreich, bestimmt. Der Test auf humanes Choriongonadotropin (hCG) wurde mit der Messung des Gesamttestosteronspiegels vor und 24 Stunden nach der letzten einer Serie von drei täglichen intramuskulären Injektionen von 2000 IE hCG (Profasi, Serono) durchgeführt und galt als normal, wenn der Patient einen Anstieg des Testosteronspiegels von mehr als 4.9 nmol/L (1,4 ng/ml) aufwiesen.

Das mütterliche Alter bei der Geburt reichte von 19 bis 46 Jahren (Mittelwert 28 Jahre) und das väterliche Alter von 16 bis 52 Jahren (Mittelwert 31,1 Jahre). Bei neun Schwangerschaften reichte das Geburtsgewicht von 2470 bis 3750 g (Mittelwert 3097 g) und die Länge von 46 bis 51,5 cm, mit einem Durchschnitt von 48,4 cm. Keiner der Patienten hatte blutsverwandte Eltern, und nur bei zwei Patienten gab es eine familiäre Vorgeschichte von genitaler Ambiguität: Fall 2 (ein Cousin ersten Grades) und Fall 5 (Tante und Großtante mütterlicherseits).

Der Meatus urethralis war am häufigsten penil (6/10). Bilaterale dysgenetische Hoden wurden in 6/10 Fällen gefunden und dysgenetische Hoden mit kontralateralem Streifen wurden in zwei Fällen gefunden. In den übrigen Fällen lag ein einseitiger dysgenetischer Hoden vor; in einem Fall fehlte die kontralaterale Keimdrüse, im anderen Fall war sie nicht biopsiert worden. Bei zwei Patienten wurden Müllersche Derivate gefunden. Alle Patienten wurden als Jungen aufgezogen und hatten mindestens einen Hoden im Hodensack. Alle hatten keine Mutationen in den Genen SRY oder WT1 (Wilms Tumor 1). Zwei von ihnen (Fälle 2 und 3) hatten heterozygote NR5A1-Mutationen, p.Lys38* bzw. p.Ser32Asn.

Zum Zeitpunkt der letzten klinischen Bewertung in unserem Dienst lag das Alter der Patienten zwischen 15,5 und 19,8 Jahren (Mittelwert 18 Jahre); der mittlere Zeitraum zwischen der ersten und der letzten klinischen Bewertung in unserem Dienst betrug 17,3 Jahre (Bereich 13,5-19,7 Jahre). Die Nachuntersuchungsdaten wurden aus den Krankenakten entnommen und umfassten die neuromotorische Entwicklung, Lernbehinderungen, angeborene Fehlbildungen, erworbene Krankheiten, die Konzentrationen von follikelstimulierendem Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH) und Gesamttestosteron (bestimmt durch Elektrochemilumineszenz), die Spermaanalyse und das Auftreten von Hodenneoplasien. Der normale pubertäre männliche Bereich für FSH, LH und Testosteron lag bei 1,5-12,4 IU/L, 1,7-8,6 IU/L bzw. 2,86-8,10 ng/mL. Die Spermaanalyse wurde nach den neuesten Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation durchgeführt.

Die Wachstumsdaten wurden ebenfalls aus den Krankenakten entnommen, ebenso wie die Daten über die pubertäre Entwicklung, die anhand des Alters der ersten Anzeichen der Pubertät und ihres Verlaufs bewertet wurde. Die Körpergröße der Patienten wurde als Standardabweichungswert (SDS) ausgedrückt, wobei Referenzdaten des CDC (NCHS/CDC 2000) verwendet wurden. Die endgültige Körpergröße galt als erreicht, wenn die Wachstumsrate bei Patienten, die die Pubertätsentwicklung abgeschlossen hatten (mindestens Tanner-Stadium 4), ≤1,0 cm/Jahr war. Wenn Messungen der biologischen Eltern verfügbar waren, wurde die Zielgröße als (mütterliche Größe + väterliche Größe + 12,5 cm)/2 ± 6,5 cm berechnet.

Das Institutional Review Board genehmigte diese Studie (776/2007).

3. Ergebnisse

Alle Patienten hatten eine normale motorische Entwicklung, aber drei wiesen Lernbehinderungen unbekannter Ätiologie auf (die in zwei Fällen leicht und in einem Fall mittelschwer waren). Fünf von ihnen wiesen verschiedene Begleiterkrankungen auf, darunter vesikoureteraler Reflux in zwei Fällen und Gesichtsdysmorphien bei einem Patienten. Bei einem der Patienten mit einer NR5A1-Mutation wurde im Alter von 12 Jahren eine primäre Hypothyreose mit negativen antithyreoten Antikörpern diagnostiziert (Fall 2); außerdem wurden Schwerhörigkeit aufgrund von Mittelohrentzündungen, psychiatrische Probleme und Fettleibigkeit beobachtet (jeweils ein Fall) (Tabelle 2). Es gab keinen Fall von Hodenneoplasie.

Die Ergebnisse der Messungen von Gonadotropinen (FSH und LH) und Testosteron während der Nachuntersuchung wurden ebenfalls analysiert. Für sechs Patienten (Fälle 2, 4, 6, 7, 8 und 10) lagen Daten zur Messung der Gonadotropine am Ende der präpubertären Periode, zwischen zehn und 12 Jahren, vor. Die FSH-Werte lagen bei 3/6 Patienten (Fälle 2, 6 und 7) an der oberen Grenze des normalen männlichen Pubertätsbereichs oder darüber, während die LH-Werte in allen Fällen normal waren (Abbildungen 1 und 2).

Abbildung 1

FSH-Werte, gemessen durch Elektrochemilumineszenz in verschiedenen Altersstufen bei Patienten mit partieller Gonaden-Dysgenesie. Die FSH-Werte sind auf der -Achse auf einer logarithmischen Skala dargestellt. Die gestrichelten Linien auf der -Achse stellen die oberen und unteren Normalgrenzen für FSH-Werte bei pubertierenden Jungen dar (1,5-12,4 IU/L).

Abbildung 2

LH-Spiegel, gemessen durch Elektrochemilumineszenz in verschiedenen Altersstufen bei Patienten mit partieller Gonaden-Dysgenesie. Die FSH-Werte sind auf der -Achse auf einer logarithmischen Skala dargestellt. Die gestrichelten Linien auf der -Achse stellen die oberen und unteren Normalgrenzen für LH-Werte bei pubertierenden Jungen dar (1,7-8,6 IU/L).

Bei der letzten Hormonuntersuchung (Mittelwert 16.5 Jahre; Bereich 12,6-20,5 Jahre) waren die FSH-Konzentrationen bei 4/10 Patienten (Fälle 2, 3, 7 und 9) hoch, bei vier (4, 5, 6 und 10) an der oberen Grenze und bei zwei (1 und 8) normal (Abbildung 1). Im Gegenzug waren die LH-Konzentrationen bei 4/10 Patienten (Fälle 3, 6, 7 und 9) hoch, bei einem (Fall 1) im oberen Bereich und bei fünf (2, 4, 5, 8 und 10) normal (Abbildung 2).

Bei 9/10 Patienten im pubertären Alter konnte Testosteron gemessen werden. In sieben Fällen waren die Werte normal, in einem Fall lagen sie an der unteren Grenze der Normalität, und bei einem Patienten (Fall 10), der eine Androgenersatztherapie erhielt, sanken sie (Abbildung 3). Neun Patienten hatten ihre endgültige Körpergröße erreicht, die zwischen -1,57 und 0,80 SDS lag, und in zwei der acht Fälle, für die Informationen über die elterliche Körpergröße vorlagen, lag sie unter dem genetisch vorhergesagten Bereich (Zielgröße ±6,5 cm). Ein Patient (Fall 4) war noch im Wachstum, mit normaler Geschwindigkeit und innerhalb des elterlichen Zielbereichs (Tabelle 3).

Abbildung 3

Testosteronspiegel, gemessen mittels Elektrochemilumineszenz in verschiedenen Altersstufen bei Patienten mit partieller Gonadendysgenesie. Die FSH-Werte sind auf der -Achse auf einer linearen Skala dargestellt. Die gestrichelten Linien auf der -Achse stellen die obere und untere Normalgrenze für den Testosteronspiegel bei pubertierenden Jungen dar (2,86-8,10 ng/ml).

Die Pubertät trat in einem mittleren Alter von 12,0 Jahren ein (Bereich 9-15 Jahre). Acht Patienten hatten eine vollständige und spontane pubertäre Entwicklung (≥ Tanner-Stadium 4), einer war mit 15,5 Jahren im Stadium G4P4 (Fall 4), und ein anderer (Fall 10) erhielt mit 17,6 Jahren eine Androgentherapie, als die pubertäre Entwicklung G3P3 war; einige Monate später erreichte er das Stadium G4P4. Bei den sieben Patienten, die regelmäßig in unserer pädiatrischen Endokrinologie nachuntersucht wurden, verlief die Pubertät normal; die meisten hatten ein geringes Hodenvolumen. Drei Patienten hatten ein Spermiogramm; alle hatten eine schwere Oligozoospermie und eine niedrige Motilität, und zwei hatten auch eine abnormale Samenviskosität.

4. Diskussion

Bei DSD sollte die Geschlechtszuweisung auf einer genauen Diagnose der zugrunde liegenden Ätiologie basieren. Zusammen mit dem genitalen Erscheinungsbild und den chirurgischen Optionen ermöglicht dies die Erstellung einer Prognose über die Notwendigkeit einer lebenslangen Ersatztherapie, die potenzielle Fruchtbarkeit und das Malignitätsrisiko sowie mögliche Begleiterkrankungen. Im Falle der PID ist die Prognose jedoch noch nicht eindeutig geklärt.

Unsere Ergebnisse zeigten, dass alle Patienten eine normale neuromotorische Entwicklung hatten, dass die meisten ein normales Wachstum aufwiesen und dass es kein einheitliches Muster von Begleiterkrankungen gab. Obwohl Lernbehinderungen normalerweise kein Merkmal von DSD sind, wurden sie in dieser Stichprobe bei einem signifikanten Anteil der Fälle (fast ein Drittel) beobachtet, darunter bei einem Patienten mit mittelschweren Schwierigkeiten. Obwohl diese Assoziation eher zufällig ist, kann man auch die Möglichkeit in Betracht ziehen, dass beide Erkrankungen, die testikuläre Dysgenesie und die kognitive Beeinträchtigung, denselben Ursprung haben.

Interessante Befunde bei unseren beiden Patienten mit einer NR5A1-Mutation sind die Hypothyreose bei einem von ihnen und die Schizophrenie bei dem anderen. Eine erworbene primäre Hypothyreose ist bei Patienten mit PID, mit oder ohne NR5A1-Mutation, nicht beschrieben worden. Die geringe Prävalenz dieser Erkrankungen bei Jugendlichen im Alter von 11 bis 18 Jahren (0,113 %) und die Tatsache, dass sie bei Männern mit einem Verhältnis von 1 : 2,8 noch seltener vorkommt, machen diesen Befund bemerkenswert, auch wenn die Expression von NR5A1 mRNA in der Schilddrüse sehr gering ist. Andererseits gibt es eine aktuelle Veröffentlichung über zwei Frauen mit Mutationen in diesem Gen, die psychiatrische Symptome hatten.

Das Fehlen von Hodentumoren in dieser Stichprobe zeigt, dass die Erhaltung von Hoden in den Labioskrotalfalten von Patienten, die als Männer aufgezogen wurden, ein relativ sicheres Verfahren ist, zumindest bis zum Ende der Pubertät.

Relevante Befunde wurden in Bezug auf die pubertäre Entwicklung erhalten. Obwohl bei 4/9 Patienten positive Ergebnisse von hCG-Stimulationstests im Säuglings- oder Kindesalter vorlagen, kam es in allen Fällen zu einer spontanen pubertären Entwicklung. Eine pubertäre Verzögerung wurde nicht beobachtet, und in 9/10 Fällen kam es zu einem normalen Verlauf der Pubertät, was stark darauf hindeutet, dass es eine gute Prognose für die spontane Pubertät bei PID-Patienten gibt, die als Männer aufgezogen werden, wenn mindestens ein Hoden im Hodensack verbleiben kann.

In der Tat lagen die Testosteronwerte in 7/9 Fällen während der Adoleszenz im normalen Bereich, obwohl ein progressiver Anstieg von LH in der Hälfte der Fälle die Möglichkeit aufwirft, dass sich im Erwachsenenalter eine Dysfunktion der Leydig-Zellen zeigen könnte. Andererseits wiesen hohe FSH-Werte bei den meisten Patienten, die manchmal schon in der Jugend beobachtet wurden, auf eine Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfunktion hin, was bei den Patienten, deren Spermienzahl ermittelt wurde, nachgewiesen werden konnte.

Bei einigen Patienten mit NR5A1-Mutationen und 46,XY-PID wurde eine normale Testosteronproduktion in der Jugend festgestellt, die zu einer spontanen Virilisierung führte, obwohl die Nachuntersuchung in diesen Fällen eine fortschreitende Gonadeninsuffizienz mit erhöhtem FSH ergab. Ein ähnliches Bild wurde bei unseren beiden Patienten mit NR5A1-Mutationen (Fälle 2 und 3) und auch bei den anderen acht Fällen ohne Mutationen in diesem Gen beobachtet. Unseres Wissens gibt es jedoch keine anderen Studien über die langfristige Nachbeobachtung von Patienten mit PID, die als Männer aufgezogen wurden, um einen Vergleich mit unserer Stichprobe zu ermöglichen.

5. Schlussfolgerungen

Patienten mit PID, die als Männer aufgezogen wurden und mindestens einen Hoden in der Labioskrotalregion haben, haben eine gute Prognose für das Wachstum und die spontane pubertäre Entwicklung, aber nicht für die spontane Fertilität. Obwohl noch weitere Studien erforderlich sind, deuten unsere Ergebnisse auch darauf hin, dass die Behandlung von Personen mit dieser Erkrankung ein Screening auf Lernbehinderungen beinhalten sollte.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.

Dankbarkeit

Die Autoren danken dem Klinischen Hauptlabor des Universitätskrankenhauses und dem Zytogenetik-Labor der Abteilung für medizinische Genetik der Staatlichen Universität von Campinas (UNICAMP). Diese Arbeit wurde von FAPESP (2008/54776-1 und 2011/02865-3) und CNPq (301980/2009-8) unterstützt.