Die pulmonale Langerhans-Zell-Granulomatose (LCG) ist eine diffuse, rauchbedingte Lungenerkrankung, die pathologisch durch bronchiolozentrische Entzündung, Zystenbildung und weit verbreitete Gefäßanomalien und physiologisch durch Bewegungseinschränkung gekennzeichnet ist. Die Lungenfibrose ist eine langfristige Folgeerkrankung. Die Diagnose kann durch eine Lungenbiopsie und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) gestellt werden.

In den Arbeiten von Gabbay et al1 und Habibet al2 werden zwei Fälle von LCG vorgestellt, die nach einer doppelten Lungentransplantation nach zwei bzw. vier Jahren wieder auftraten. Dies sind die ersten Berichte über rezidivierendes LCG in der transplantierten Lunge. Da die Lungentransplantation inzwischen als Behandlungsmethode für diese Krankheit anerkannt ist, lenken diese beiden Berichte unsere Aufmerksamkeit auf etwas, das sich als Beginn einer Reihe solcher Fälle erweisen könnte.

Die Titel dieser beiden Arbeiten12 lenken unsere Aufmerksamkeit auch auf die noch bestehende Verwirrung über die Terminologie dieser Krankheit. Diese Verwirrung gründet sich auf historische morphologische Berichte. Bei den „Histiozytosen“ handelt es sich um reaktive oder proliferative Erkrankungen von Zellen des mononukleären Phagozytensystems, die klassischerweise im Kindesalter auftreten. Dazu gehören die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) oder Granulomatose (LCG), das hämophagozytische Syndrom (familiär und reaktiv), die Sinus-Histiozytose mit massiver Lymphadenopathie (Rosai-Dorfman-Krankheit), das juvenile Xanthogranulom und die maligne Histiozytose. Diese Erkrankungen unterscheiden sich stark in ihrem klinischen Erscheinungsbild, ihrer Prognose und ihren genetischen Auswirkungen.3 Alle sind durch eine lokalisierte oder generalisierte Proliferation von Histiozyten gekennzeichnet, unterscheiden sich jedoch in ihrer Morphologie, ihren histochemischen und immunochemischen Färbemustern und ihren elektronenmikroskopischen Merkmalen. Histiozytäre Erkrankungen können generalisiert sein oder einzelne Organe betreffen, wobei in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit die Knochen, die Haut, die Milz, das Gehirn und die Lunge betroffen sind.45

Der Begriff „Histiozytose X“ sollte ein Spektrum von drei Erkrankungen abdecken: eosinophiles Granulom, Hand-Schüller-Christian-Krankheit und Letterer-Siwe-Krankheit. Diese Begriffe sind jedoch pathologisch eher bedeutungslos. Die Hand-Schüller-Christian-Krankheit ist zu einem Synonym für multifokales LCG geworden. Der Begriff Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH)2 spiegelt die Überzeugung wider, dass es sich bei dieser Krankheit um eine echte „Histiozytose“ handelt. Einige bevorzugen den Begriff Langerhans’sche Zellgranulomatose (LCG)1 , um eine Verwechslung mit dem Begriff Histiozytose X zu vermeiden, da einiges dafür spricht, dass die Langerhans’sche Zelle kein Mitglied des mononukleären Phagozytensystems und somit kein Gewebemakrophage (oder Histiozyt) ist.35

Langerhans’sche Zellen sind Teil des weit verbreiteten Systems der „dendritischen Zellen“, die aus CD34+ Vorläuferzellen im Knochenmark entstehen. Langerhans’sche Zellen sind spezialisierte und effiziente Antigen-präsentierende Zellen für die T-Zell-vermittelte Immunität. Bei LCG sind die wichtigsten assoziierten Zellen jedoch keine T-Zellen, sondern reife Eosinophile, daher der ursprüngliche Name „eosinophiles Granulom“.

Diese beiden Fallberichte haben auf elegante Weise die Rolle der Immunhistochemie bei der Bestätigung der Diagnose demonstriert und sich auf die Verwendung von S100 als Marker für die Langerhans-Zellen gestützt. Der Immunphänotyp und die Proliferationsfraktion wurden kürzlich in 26 Fällen von LCG untersucht.3 In allen Fällen waren die LCG-Zellen positiv für S100-Protein, CD1a oder beides. In den meisten Fällen exprimierten LCG-Zellen den Makrophagen-assoziierten Marker CD68 und in zwei Fällen enthielten sie Lysozym. In Kryostatschnitten wurde die Expression von CD2 und CD3 im Zytoplasma beobachtet. Ein unerwarteter Befund war das Vorhandensein von plazentarer alkalischer Phosphatase in LCG-Zellen. Langerhans’sche Zellen in normaler Haut waren sowohl für CD2 als auch für CD3 negativ, aber ein Teil enthielt plazentare alkalische Phosphatase.

Langerhans’sche Zellgranulomatose wurde als nicht bösartiger, reaktiver Zustand betrachtet, was bedeutet, dass der DNA-Gehalt der Langerhans’schen Zellen normal ist. Isaacson et al.3 haben jedoch kürzlich gezeigt, dass LCG-Zellen einen abweichenden Phänotyp aufweisen und sich lokal vermehren. In den Langerhans’schen Zellen in LCG werden Mitosen beobachtet, was darauf hindeuten könnte, dass es sich bei LCG eher um einen neoplastischen als um einen reaktiven Prozess handelt. Die Implikationen dieser Studien könnten für die Festlegung künftiger Behandlungsmethoden von Bedeutung sein.

Patienten mit pulmonaler LCG weisen entweder eine normale oder überwiegend restriktive Lungenphysiologie auf; Belastungsstörungen sind häufig und scheinen eine pulmonale Gefäßdysfunktion widerzuspiegeln.6 Der Verlauf der pulmonalen LCG ist variabel, schwer vorherzusagen und reicht von Spontanremission bis hin zu fortschreitender Ateminsuffizienz und Tod. Zur Ermittlung der Überlebensfaktoren führten Delobbe et al.4 kürzlich eine Überlebensanalyse bei 45 Patienten mit pulmonaler LCG durch. Die Patienten waren zwischen 12 und 62 Jahre alt, 32 von ihnen waren Männer, und sie waren fast ausschließlich Raucher (96 %). Diese 45 Patienten wurden über einen mittleren Zeitraum von sechs Jahren (Spanne von 1 bis 29) nach der Diagnose beobachtet. Während des Beobachtungszeitraums überlebten 33 Patienten (73 %) (medianer Nachbeobachtungszeitraum 5,8 Jahre; Spanne 1-29) und 12 (27 %) starben oder unterzogen sich einer Lungentransplantation (medianer Nachbeobachtungszeitraum 8,4 Jahre; Spanne 1,4-16,1). Die mediane Überlebenszeit betrug etwa 13 Jahre. Eine univariate Analyse zeigte, dass ein geringeres Überleben signifikant mit einem höheren Alter bei der Diagnose, einem niedrigeren Verhältnis zwischen forciertem Exspirationsvolumen in einer Sekunde und forcierter Vitalkapazität (FEV1/FVC) bei der Diagnose, einem höheren Verhältnis zwischen Restvolumen und Gesamtlungenvolumen (RV/TLV) bei der Diagnose und einer Steroidtherapie während der Nachbeobachtung verbunden war.

Rezidivierende LCG kann in der transplantierten Lunge eine obliterative Bronchiolitis (OB) imitieren. Die Bronchiolozentrizität der Erkrankung und die Assoziation mit dem Rauchen lassen vermuten, dass der Entstehung oder dem Fortschreiten der Erkrankung eine immunologische Grundlage zugrunde liegt, so dass die erste Behandlungsmaßnahme darin besteht, dass der Patient das Rauchen aufgibt. Die Beteiligung der Langerhans’schen Zellen an T-Lymphozyten-vermittelten Immunreaktionen lässt vermuten, dass eine immunsuppressive Transplantationstherapie einschließlich Cyclosporin und Prednisolon bei der Behandlung von rezidivierendem LCG eine Rolle spielen könnte.7 Wie der Fallbericht von Gabbay et al.1 gezeigt hat, kann sich Cyclophosphamid bei der Behandlung von rezidivierendem pulmonalem LCG als wirksam erweisen.

Zusammenfassend haben diese beiden Berichte gezeigt, dass es wichtig ist, an die Möglichkeit der Diagnose von rezidivierendem pulmonalem LCG bei Lungentransplantationspatienten zu denken, und dass diese Erkrankung klinisch das Bronchiolitis obliterans-Syndrom imitieren kann. Eine ausreichende Menge an Gewebe für die histopathologische Untersuchung und die Verwendung von immunphänotypischen Markern werden die Diagnose bestätigen. Es werden nun klinische Studien erwartet, um geeignete Behandlungsmethoden für rezidivierende LCG im Zusammenhang mit der transplantierten Lunge zu bestimmen.