Greenblatt begann als Immobilienanwalt bei der New Yorker Anwaltskanzlei Fried, Frank, Harris, Shriver & Jacobson. Mitte der 1990er Jahre gründete er ein Unternehmen für Cappuccino-Kaffee mit Kapselmaschinen an der Penn Station und den Flughäfen von New York City, verkaufte aber nach dem Aufstieg von Starbucks sein Unternehmen und kehrte in den Anwaltsberuf zurück. Greenblatt ist Gründer des Blogs Inspire Conversation, einer Sammlung von Ressourcen für Eltern und Jugendliche, sowie Autor von drei Reisebüchern, eines davon über eine Familienreise nach Israel.

Greenblatt arbeitet seit 1997 für Trump und stieg bis zum Executive Vice President und Chief Legal Officer von Trump und der Trump Organization sowie zu seinem Berater für Israel auf.

Greenblatt befürwortet eine Zwei-Staaten-Lösung, die von den betroffenen Parteien erreicht und nicht von außen durch eine Organisation wie die Vereinten Nationen aufgezwungen wird. Greenblatt hat erklärt, dass „die Siedlungen im Westjordanland kein Hindernis für den Frieden sind“.

Ende Dezember 2016 ernannte Trump Greenblatt zu seinem Beauftragten für internationale Verhandlungen für seine neue Regierung. Greenblatt ist einer von nur vier Regierungsbeamten mit Zugang zu Trumps Plan für den Frieden im Nahen Osten, neben Jared Kushner, Botschafter David Friedman und Kushner-Berater Avi Berkowitz. Am 5. September 2019 wurde bekannt gegeben, dass er das Weiße Haus verlassen wird.

Im Februar 2020 tritt Greenblatt der globalen Venture-Investment-Plattform OurCrowd als Partner bei, der für den Aufbau von Beziehungen im Nahen Osten zuständig ist.