Als Kennedy zum ersten Mal in Los Angeles ankam, wurde er ein professioneller Statist in Hollywood.
Nach ein paar Jahren, in denen er sich abmühte, war Kennedy nicht in der Lage, einen Agenten zu finden und arbeitete als Wirt bei Red Lobster. Er sprach für über 80 Werbespots vor und konnte keinen einzigen buchen. Dann nahm er einen Job als Telefonverkäufer an und stellte fest, dass er ein Talent für den Verkauf von Dingen hatte. Kennedy dachte sich, wenn er schon etwas verkaufen kann, „warum nicht auch sich selbst?“, und wurde sein eigener Agent.
Kennedy schuf eine falsche Persona, den Leinwandagenten „Marty Power“, um am Telefon die Aufmerksamkeit echter Agenten und Manager auf sich zu lenken, die später seine Auftritte buchen würden. In den späten 1990er Jahren wurde er durch die Rolle des Randy Meeks in der Scream-Filmreihe bekannt. Seine Hauptrolle als Tim Avery in Son of the Mask brachte ihm eine Nominierung für den Golden Raspberry Award als schlechtester Schauspieler ein. Der Film inspirierte Kennedy dazu, 2007 den Dokumentarfilm Heckler zu drehen, nachdem er sich durch die schlechte Aufnahme des Films, in dem einige Kritiker ihn persönlich angriffen, verletzt fühlte.
Kennedy gründete zusammen mit Josh eine Produktionsfirma namens Wannabe Producers, mit der er die von David Garrett geschaffenen Shows The Jamie Kennedy Experiment, Blowin‘ Up, The Starlet und Living with Fran produzierte. Nach Malibu’s Most Wanted, für das er sowohl das Drehbuch schrieb als auch die Hauptrolle übernahm, war Kennedy Co-Autor der MTV-Show Blowin‘ Up (2006), in der sein Freund Stu Stone auftrat.
Kennedy lieh seine Stimme dem Videospiel ESPN NFL 2K5 als prominenter Gegenspieler mit seinem eigenen Football-Team, den Upper Darby Cheesesteaks. Er ist auch als frei verfügbarer Tight End im Saisonmodus freischaltbar. Sein Auftritt als Activision-Moderator auf der Electronic Entertainment Expo 2007 zog jedoch viel Kritik auf sich, nicht nur wegen seiner Unkenntnis der Branche, sondern auch, weil er betrunken auftrat und das Publikum beleidigte.
Während der Arbeit an seinem Film Malibu’s Most Wanted schrieb Kennedy eine Autobiografie mit dem Titel Wannabe: A Hollywood Experiment. Das Buch schildert sein Leben in Hollywood, wo er versucht, ein Star zu werden. Es enthält Hintergrundinformationen über sein Leben und seine Familie und taucht dann schnell in seine Abenteuer ein. Es erzählt unter anderem von Kennedys Lebensbedingungen in den Hollywood-Slums, seinem baufälligen Auto und seinen Nierenproblemen.
Als Stand-up-Comedian ist er auch für seine Sketch-Performances in seiner Fernseh-Reality-Show The Jamie Kennedy Experiment bekannt, die 2002 zur bestplatzierten neuen Show des WB Network wurde, aber im April 2004 wegen sinkender Einschaltquoten abgesetzt wurde. Im Jahr 2006 veröffentlichte Jizzy Entertainment Unwashed: Das Stand-Up-Special. Im Jahr 2008 veröffentlichte Kennedy den Dokumentarfilm Heckler, der sich mit der Notlage von Stand-up-Komikern gegenüber ihrem oft aggressiven Publikum befasst. 2007 trat er in Criminal Minds als kannibalischer satanistischer Serienmörder auf.
Von 2008 bis 2010 spielte Kennedy den Psychologieprofessor Eli James in der CBS-Serie Ghost Whisperer. Von 2009 bis 2013 war er in der Fernsehserie The Cleveland Show zu sehen, wo er den Freund von Roberta Tubbs spielte.
Er spielt auch die Hauptrolle in Nicktoons‘ Fanboy & Chum Chum als Kyle, ein unsicherer Zaubererjunge, der die lebenslustigen Fanboy und Chum Chum verabscheut, sich aber insgeheim nach ihrer Freundschaft sehnt. Im April 2010 berichteten Quellen, dass Kennedy sehr wahrscheinlich zum Scream-Franchise zurückkehren würde, um die Hauptrolle im vierten Teil zu spielen; laut Scream-Drehbuchautor Kevin Williamson wurden jedoch nie Pläne für eine Rückkehr in das Franchise geschmiedet, wobei er die Fehlinformation auf eine Erfindung von Kennedy zurückführte.
Am 31. Dezember 2012 moderierte und produzierte Kennedy First Night 2013 with Jamie Kennedy, ein Silvester-Fernsehspecial, das weithin als eine der schlechtesten Shows aller Zeiten gilt. Sein Film Lost & Found in Armenia, in dem er einen amerikanischen Touristen spielt, der in einem armenischen Dorf landet und beschuldigt wird, ein türkischer Spion zu sein, lief am 7. Juni 2013 in ausgewählten Kinos an. Sein neuester Film, Buddy Hutchins, in dem Kennedy einen vom Glück verfolgten Alkoholiker spielt, soll 2015 als VOD veröffentlicht werden. 2015 spielte er die Rolle des Frump in Colton Tran’s Abenteuer-Krimi Gloom und den Beach Patrolman Alex in Allegra Pictures‘ Horrorfilm The Sand. Außerdem spielte er 2015 die Rolle des Travis Welker in Tremors 5: Bloodlines und die des Rob in Rivers 9.