Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, andere Herzmittel, ATC-Code: C01EB17.

Wirkmechanismus

Ivabradin ist ein reiner Herzfrequenzsenker, der durch selektive und spezifische Hemmung des Herzschrittmacher-IF-Stroms wirkt, der die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinusknoten und wirken sich weder auf die intraatrialen, atrioventrikulären oder intraventrikulären Leitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder die ventrikuläre Repolarisation aus.

Ivabradin kann auch mit dem retinalen Strom Ih interagieren, der dem kardialen If sehr ähnlich ist. Es ist an der zeitlichen Auflösung des visuellen Systems beteiligt, indem es die Reaktion der Netzhaut auf helle Lichtreize dämpft. Unter auslösenden Umständen (z. B. rasche Änderungen der Helligkeit) liegt eine teilweise Hemmung von Ih durch Ivabradin den Lichterscheinungen zugrunde, die gelegentlich bei Patienten auftreten können. Lichterscheinungen (Phosphene) werden als vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die wichtigste pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine spezifische dosisabhängige Senkung der Herzfrequenz. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung bei Dosen bis zu 20 mg zweimal täglich zeigt einen Trend zu einem Plateaueffekt, der mit einem verringerten Risiko einer schweren Bradykardie unter 40 bpm übereinstimmt (siehe Abschnitt 4.8).

Bei den üblichen empfohlenen Dosen beträgt die Herzfrequenzsenkung etwa 10 bpm in Ruhe und während der Belastung. Dies führt zu einer Verringerung der kardialen Arbeitsbelastung und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ inotrope Wirkung) oder die ventrikuläre Repolarisation:

– in klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf die atrioventrikulären oder intraventrikulären Erregungsleitungszeiten oder die korrigierten QT-Intervalle;

– bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zwischen 30 und 45 %) hatte Ivabradin keinen nachteiligen Einfluss auf die LVEF.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf randomisierten Doppelblindstudien untersucht (drei gegenüber Placebo und je eine gegenüber Atenolol und Amlodipin). An diesen Studien nahmen insgesamt 4.111 Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris teil, von denen 2.617 Ivabradin erhielten.

Ivabradin 5 mg zweimal täglich erwies sich innerhalb von 3 bis 4 Wochen nach der Behandlung als wirksam in Bezug auf Belastungstestparameter. Die Wirksamkeit wurde mit 7,5 mg zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Nutzen von 5 mg zweimal täglich im Vergleich zu Atenolol in einer kontrollierten Referenzstudie nachgewiesen: Die Gesamtdauer der körperlichen Anstrengung im Tiefpunkt war nach einem Monat Behandlung mit 5 mg zweimal täglich um etwa 1 Minute verlängert und verbesserte sich nach einem weiteren 3-monatigen Zeitraum mit forcierter Titration auf 7,5 mg zweimal täglich um fast 25 Sekunden. In dieser Studie wurde die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder mehr bestätigt. Die Wirksamkeit von zweimal täglich 5 und 7,5 mg war in allen Studien in Bezug auf die Parameter des Belastungstests (Gesamtbelastungsdauer, Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris, Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris und Zeit bis zum Auftreten einer ST-Segment-Senkung um 1 mm) konsistent und ging mit einer Verringerung der Häufigkeit von Angina pectoris-Anfällen um etwa 70 % einher. Die zweimal tägliche Verabreichung von Ivabradin führte zu einer gleichmäßigen Wirksamkeit über 24 Stunden.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 889 Patienten zeigte Ivabradin, das zusätzlich zu Atenolol 50 mg einmal täglich verabreicht wurde, eine zusätzliche Wirksamkeit bei allen ETT-Parametern am Tiefpunkt der Arzneimittelwirkung (12 Stunden nach der oralen Einnahme).

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin zusätzlich zu Amlodipin 10 mg einmal täglich keine zusätzliche Wirksamkeit am Tiefpunkt der Arzneimittelaktivität (12 Stunden nach der oralen Einnahme), während eine zusätzliche Wirksamkeit am Höhepunkt (3-4 Stunden nach der oralen Einnahme) nachgewiesen wurde.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 1277 Patienten, zeigte Ivabradin eine statistisch signifikante zusätzliche Wirksamkeit auf das Ansprechen auf die Behandlung (definiert als Rückgang von mindestens 3 Angina pectoris-Anfällen pro Woche und/oder eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen einer ST-Senkung von 1 mm um mindestens 60 s während einer Laufband-ETT) zusätzlich zu Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Nifedipin GITS 30 mg einmal täglich am Tiefpunkt der Arzneimittelwirkung (12 Stunden nach oraler Ivabradin-Einnahme) über einen 6-wöchigen Behandlungszeitraum (OR = 1.3, 95% CI ; p = 0,012). Ivabradin zeigte keine zusätzliche Wirksamkeit bei den sekundären Endpunkten der ETT-Parameter am Tiefpunkt der Medikamentenaktivität, während eine zusätzliche Wirksamkeit am Höhepunkt (3-4 Stunden nach oraler Ivabradin-Einnahme) gezeigt wurde.

Die Wirksamkeit von Ivabradin blieb in den Wirksamkeitsstudien während der 3- oder 4-monatigen Behandlungszeit vollständig erhalten. Es gab weder Hinweise auf eine pharmakologische Toleranz (Verlust der Wirksamkeit) während der Behandlung noch auf Rebound-Phänomene nach abruptem Absetzen der Behandlung. Die antianginösen und antiischämischen Wirkungen von Ivabradin waren mit einer dosisabhängigen Senkung der Herzfrequenz und mit einer signifikanten Abnahme des Frequenzdruckprodukts (Herzfrequenz x systolischer Blutdruck) in Ruhe und bei Belastung verbunden. Die Auswirkungen auf den Blutdruck und den peripheren Gefäßwiderstand waren geringfügig und klinisch nicht signifikant.

Eine anhaltende Senkung der Herzfrequenz wurde bei Patienten nachgewiesen, die mindestens ein Jahr lang mit Ivabradin behandelt wurden (n = 713). Es wurde kein Einfluss auf den Glukose- oder Fettstoffwechsel beobachtet.

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin blieb bei Diabetikern (n = 457) bei einem ähnlichen Sicherheitsprofil wie in der Gesamtpopulation erhalten.

Eine große Ergebnisstudie, BEAUTIFUL, wurde bei 10917 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40%) zusätzlich zu einer optimalen Hintergrundtherapie durchgeführt, wobei 86,9% der Patienten Betablocker erhielten. Das Hauptkriterium für die Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Krankenhausaufenthalt wegen akutem Herzinfarkt oder Krankenhausaufenthalt wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Rate des primären zusammengesetzten Ergebnisses in der Ivabradin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin:Placebo 1,00, p = 0,945).

In einer Post-hoc-Untergruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris bei der Randomisierung (n = 1507) wurde kein Sicherheitssignal in Bezug auf kardiovaskulären Tod, Hospitalisierung wegen akutem MI oder Herzinsuffizienz festgestellt (Ivabradin 12.0% versus Placebo 15,5%, p = 0,05).

Eine große Outcome-Studie, SIGNIFY, wurde bei 19102 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF > 40%) zusätzlich zu einer optimalen Hintergrundtherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema verwendet, das über der zugelassenen Dosierung lag (Anfangsdosis 7,5 mg zweimal täglich. (5 mg zweimal täglich, wenn das Alter ≥ 75 Jahre) und Titration bis zu 10 mg zweimal täglich). Das Hauptkriterium für die Wirksamkeit war der kardiovaskuläre Tod oder ein nicht tödlicher MI. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Rate des primären zusammengesetzten Endpunkts (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie wurde von 17,9 % der Patienten in der Ivabradin-Gruppe berichtet (2,1 % in der Placebo-Gruppe). Verapamil, Diltiazem oder starke CYP 3A4-Inhibitoren wurden von 7,1 % der Patienten während der Studie eingenommen.

Ein geringer statistisch signifikanter Anstieg der PCE wurde in einer vordefinierten Untergruppe von Patienten mit Angina pectoris in CCS-Klasse II oder höher bei Studienbeginn (n = 12049) beobachtet (jährliche Raten 3.4% versus 2,9%, relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,18, p = 0,018), jedoch nicht in der Untergruppe der gesamten Angina-Population in CCS-Klasse ≥ I (n = 14286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p = 0,110).

Die in der Studie verwendete höhere als die zugelassene Dosis erklärte diese Ergebnisse nicht vollständig.

Die SHIFT-Studie war eine große multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Outcome-Studie, die an 6505 erwachsenen Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz (seit ≥ 4 Wochen), NYHA-Klasse II bis IV, mit einer reduzierten linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF ≤ 35 %) und einer Ruheherzfrequenz ≥ 70 bpm durchgeführt wurde.

Die Patienten erhielten eine Standardbehandlung mit Betablockern (89 %), ACE-Hemmern und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91 %), Diuretika (83 %) und Anti-Aldosteronmitteln (60 %). In der Ivabradin-Gruppe wurden 67 % der Patienten mit 7,5 mg zweimal täglich behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22,9 Monate. Die Behandlung mit Ivabradin führte zu einer durchschnittlichen Senkung der Herzfrequenz um 15 Schläge pro Minute gegenüber einem Ausgangswert von 80 Schlägen pro Minute. Der Unterschied in der Herzfrequenz zwischen der Ivabradin- und der Placebo-Gruppe betrug 10,8 Schläge pro Minute nach 28 Tagen, 9,1 Schläge pro Minute nach 12 Monaten und 8,3 Schläge pro Minute nach 24 Monaten.

Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18 % bei der Rate des primären zusammengesetzten Endpunkts der kardiovaskulären Sterblichkeit und der Krankenhauseinweisung wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hazard Ratio: 0,82, 95 % CI – p<0,0001), die innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung auftrat. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,2 %. Die Ergebnisse zum primären Endpunkt werden hauptsächlich durch die Endpunkte Herzinsuffizienz, Krankenhausaufenthalte wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz (absolutes Risiko um 4,7 % reduziert) und Todesfälle aufgrund von Herzinsuffizienz (absolutes Risiko um 1,1 % reduziert) bestimmt.

Behandlungseffekt auf den primären zusammengesetzten Endpunkt, seine Komponenten und sekundäre Endpunkte

Die Reduktion des primären Endpunkts wurde durchgängig beobachtet, unabhängig von Geschlecht, NYHA-Klasse, Ätiologie der ischämischen oder nicht-ischämischen Herzinsuffizienz und der Vorgeschichte von Diabetes oder Bluthochdruck.

In der Untergruppe der Patienten mit einer Herzfrequenz ≥ 75 bpm (n = 4150) wurde eine stärkere Senkung des primären zusammengesetzten Endpunkts um 24 % (Hazard Ratio: 0,76, 95% CI – p<0,0001) und für andere sekundäre Endpunkte, einschließlich Tod durch alle Ursachen (Hazard Ratio: 0,83, 95% CI – p = 0,0109) und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Hazard Ratio: 0,83, 95% CI – p = 0,0166) beobachtet. In dieser Untergruppe von Patienten entspricht das Sicherheitsprofil von Ivabradin dem der Gesamtpopulation.

Ein signifikanter Effekt auf den primären zusammengesetzten Endpunkt wurde in der Gesamtgruppe der Patienten, die eine Betablockertherapie erhielten, beobachtet (Hazard Ratio: 0,85, 95% CI ). In der Untergruppe der Patienten mit einer Herzfrequenz ≥ 75 bpm und der empfohlenen Zieldosis des Betablockers wurde kein statistisch signifikanter Nutzen für den primären zusammengesetzten Endpunkt (Hazard Ratio: 0,97, 95% CI ) und andere sekundäre Endpunkte, einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hazard Ratio: 0.79, 95% CI ) oder Tod durch Herzinsuffizienz (Hazard Ratio: 0,69, 95% CI ).

Es gab eine signifikante Verbesserung der NYHA-Klasse beim letzten aufgezeichneten Wert, 887 (28%) der Patienten unter Ivabradin verbesserten sich gegenüber 776 (24%) der Patienten unter Placebo (p = 0,001).

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten zeigten die Daten, die während spezifischer ophthalmologischer Untersuchungen zur Dokumentation der Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und der aufsteigenden Sehbahn (d.h. Elektroretinogramm, statische und kinetische Gesichtsfelder, Farbensehen, Sehschärfe) bei Patienten, die über 3 Jahre mit Ivabradin gegen chronisch stabile Angina pectoris behandelt wurden, keine Netzhauttoxizität.

Pädiatrische Population

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 116 pädiatrischen Patienten (17 Monate, 36 Jahre und 63 Jahre) mit Herzinsuffizienz und dilatativer Kardiomyopathie (DCM) zusätzlich zu einer optimalen Hintergrundbehandlung durchgeführt. 74 erhielten Ivabradin (Verhältnis 2:1).

Die Anfangsdosis betrug 0,02 mg/kg bid in der Altersgruppe der Monate, 0,05 mg/kg bid in der Altersgruppe der Jahre und <40 kg und 2,5 mg bid in der Altersgruppe der Jahre und ≥ 40 kg. Die Dosis wurde in Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen mit Höchstdosen von 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid bzw. 15 mg bid angepasst. In dieser Studie wurde Ivabradin als orale Flüssigformulierung oder Tablette zweimal täglich verabreicht. Das Fehlen eines pharmakokinetischen Unterschieds zwischen den beiden Formulierungen wurde in einer offenen, randomisierten Cross-over-Studie mit 24 erwachsenen gesunden Probanden über zwei Zeiträume nachgewiesen.

Eine 20 %ige Senkung der Herzfrequenz ohne Bradykardie wurde von 69,9 % der Patienten in der Ivabradin-Gruppe gegenüber 12,2 % in der Placebo-Gruppe während der Titrationsphase von 2 bis 8 Wochen erreicht (Odds Ratio: E = 17,24, 95 % CI ).

Die mittleren Ivabradin-Dosen, mit denen eine HRR von 20 % erreicht werden konnte, betrugen 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid und 4,1 ± 2,2 mg bid in den Altersgruppen Jahre, Jahre und <40 kg bzw. Jahre und ≥ 40 kg.

Die mittlere LVEF stieg von 31,8 % auf 45,3 % bei M012 in der Ivabradin-Gruppe gegenüber 35,4 % auf 42,3 % in der Placebo-Gruppe. Die NYHA-Klasse verbesserte sich bei 37,7 % der Ivabradin-Patienten gegenüber 25,0 % in der Placebogruppe. Diese Verbesserungen waren statistisch nicht signifikant.

Das Sicherheitsprofil über ein Jahr war ähnlich wie bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz.

Die langfristigen Auswirkungen von Ivabradin auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung sowie die langfristige Wirksamkeit einer Therapie mit Ivabradin im Kindesalter zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind nicht untersucht worden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Vorlage der Ergebnisse von Studien mit dem Ivabradin-haltigen Referenzprodukt in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung von Angina pectoris verzichtet.