Isabella verließ Portugal erst acht Wochen später. Ihr Vater ließ eine Flotte und eine Aussteuer vorbereiten und am 19. Oktober 1429 verließ Isabella mit einer Flottille von etwa 20 Schiffen – begleitet von fast 2000 Portugiesen – Portugal für immer. Nach einer elfwöchigen Reise, auf der die Flotte von Stürmen heimgesucht wurde, die den Verlust mehrerer Schiffe und eines Großteils der Brautaussteuer zur Folge hatten, erreichte der Konvoi am 25. Dezember 1429 Sluys. Die Herzogin ging am folgenden Tag von Bord, wo sie und Philipp zwei Wochen später, am 7. Januar 1430, ihre offizielle kirchliche Trauung feierten.
Mit ihrem Gemahl und in Begleitung der Gräfin von Namur, Jeanne de Harcourt, reiste Isabella anschließend durch die wichtigsten Gebiete Burgunds: von Gent (16. Januar) nach Kortrijk (13. Februar) nach Lille, dann nach Brüssel, Arras, Péronne-en-Mélantois, Mechelen und Mitte März nach Noyon, wo sich die schwangere Isabella im Frühjahr ausruhen wollte und erst aufbrach, als Jeanne d’Arc einen Feldzug gegen das nahe gelegene Compiègne führte. Danach kehrte sie nach Gent zurück, wo sie sich mit einem möglichen Aufstand der Zünfte befasste.
Isabella war zunächst unvorbereitet auf den verschwenderischen Stil des Hoflebens in Burgund, das zu den extravagantesten in Europa gehörte. Die portugiesische Infantin, die von der burgundischen Botschaft, die ihre Heirat ausgehandelt hatte, als Nonne beschrieben wurde, als sie sich zum ersten Mal trafen, und die nun in weite Kleider und flache Überwürfe gekleidet war, um ihre Schwangerschaft zu verbergen, sah an ihrem neuen Hof besonders schäbig aus. Noch mehr beunruhigte Isabella jedoch das Verhalten ihres Mannes. Er hatte sie mit Geschenken überhäuft, als sie ankam, und noch mehr, als sie schwanger wurde, doch er machte deutlich, dass er nicht die Absicht hatte, sein Treue- und Keuschheitsgelübde einzuhalten. Er hatte zahlreiche Geliebte, von denen die meisten außerhalb des Hofes lebten, und bis zu 50 uneheliche Kinder.
Isabella gebar ihr erstes Kind am 30. Dezember 1430 auf dem Coudenberg in Brüssel, ein Jahr nach ihrer Hochzeit. Das Kind, Antoine, das bei der Geburt kränkelte, wurde am 16. Januar 1431 getauft, und bald darauf reisten beide Eltern ab, um sich um herzogliche Angelegenheiten zu kümmern. Im Herbst desselben Jahres war Isabella erneut mit ihrem zweiten Sohn, Joseph, schwanger, und – was noch wichtiger war – sie hatte eine lange Zeit mit ihrem Ehemann verbracht und ihre Intelligenz und Fähigkeiten sowie ihr Engagement für die burgundische Unabhängigkeit unter Beweis gestellt. Als Karl VII. von Frankreich im Januar 1432 einen Angriff auf Burgund startete, beauftragte Philipp, der Coudenburg verließ, um Dijon zu verteidigen, sie, ihn während seiner Abwesenheit zu vertreten. Antoine und Joseph starben beide 1432, aber die Herzogin gebar am 10. November 1433 den zukünftigen Karl den Kühnen.
Isabella war eine kultivierte und intelligente Frau, die sich gerne mit Künstlern und Dichtern umgab. Sie war eine großzügige Mäzenin der Künste. In der Politik hatte sie großen Einfluss auf ihren Sohn, aber noch mehr auf ihren Mann, den sie auf mehreren diplomatischen Konferenzen vertrat und für den sie regierte, wenn er abwesend war. Vor allem vermittelte sie zahlreiche Ehen von Mitgliedern ihres Hofes, darunter die Heirat ihres Sohnes Karl mit Katharina von Frankreich. Sie kümmerte sich auch besonders um Maria von Geldern, die sich um Katharina kümmerte. Isabella half dabei, ihre Ehe mit Jakob II. von Schottland zu arrangieren, durch die sie zur Königin wurde.