KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) wird auf der Zelloberfläche sowohl normaler als auch von Krebszellen exprimiert und spielt eine Rolle bei den Prozessen des Zellwachstums und der Zellvermehrung. Einige EGFR-aktivierende Mutationen (Exon 19-Deletion oder Exon 21-Punktmutation L858R) in NSCLC-Zellen wurden als Beitrag zur Förderung des Tumorzellwachstums, zur Blockierung der Apoptose, zur Erhöhung der Produktion von angiogenen Faktoren und zur Erleichterung der Metastasierung identifiziert.

Gefitinib hemmt reversibel die Kinaseaktivität des Wildtyps und bestimmter aktivierender Mutationen des EGFR, indem es die Autophosphorylierung von Tyrosinresten, die mit dem Rezeptor assoziiert sind, verhindert und dadurch weitere nachgeschaltete Signalwege hemmt und die EGFR-abhängige Proliferation blockiert.

Gefitinibs Bindungsaffinität für EGFR-Mutationen mit Exon 19-Deletion oder Exon 21-Punktmutation L858R ist höher als seine Affinität für den Wildtyp EGFR. Gefitinib hemmt auch die IGF- und PDGF-vermittelte Signalübertragung in klinisch relevanten Konzentrationen; die Hemmung anderer Tyrosinkinase-Rezeptoren ist noch nicht vollständig charakterisiert.

Pharmakokinetik

Absorption und Verteilung

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Gefitinib beträgt 60 %, wobei die maximalen Plasmaspiegel 3-7 Stunden nach der Verabreichung auftreten. Die Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Gefitinib nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß. IRESSA kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Gefitinib wird mit einem mittleren Steady-State-Verteilungsvolumen von 1400 l nach intravenöser Verabreichung umfassend im Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Gefitinib an menschliche Plasmaproteine (Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein) beträgt 90 %, unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Gefitinib ist ein Substrat für das Membrantransport-Pglykoprotein (P-gp), aber es ist unwahrscheinlich, dass es die Absorption von Gefitinib beeinflusst, da P-gp bei höheren Konzentrationen gesättigt ist.

Metabolismus und Eliminierung

Gefitinib unterliegt beim Menschen einem umfangreichen hepatischen Metabolismus, vorwiegend durch CYP3A4. Es wurden drei Stellen der Biotransformation identifiziert: Metabolisierung der N-Propoxymorpholino-Gruppe, Demethylierung des Methoxysubstituenten am Chinazolin und oxidative Defluorierung der halogenierten Phenylgruppe. Fünf Metaboliten wurden in Fäkalienextrakten vollständig identifiziert, und die wichtigste aktive Komponente war O-Desmethyl-Gefitinib, das durch CYP2D6-Metabolismus gebildet wurde und 14 % der Dosis ausmachte.

Acht Metaboliten wurden im menschlichen Plasma identifiziert. Nur O-Desmethyl-Gefitinib hat eine mit Gefitinib vergleichbare Exposition. Obwohl dieser Metabolit im isolierten Enzym-Assay eine ähnliche EGFR-TK-Aktivität wie Gefitinib aufweist, hatte er in einem der zellbasierten Assays nur 1/14 der Potenz von Gefitinib.

Gefitinib wird hauptsächlich über die Leber abgebaut, mit einer Gesamtplasma-Clearance und einer Eliminationshalbwertszeit von 48 Stunden nach intravenöser Verabreichung. Die Inter-Subjekt-Variabilität (Variationskoeffizient) für die AUC bei gesunden Probanden betrug 67 %. Die tägliche orale Verabreichung von Gefitinib an Krebspatienten führte zu einer zweifachen Akkumulation im Vergleich zur Verabreichung einer Einzeldosis. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 10 Tagen nach täglicher Verabreichung erreicht. Die Ausscheidung von Gefitinib und seinen Metaboliten erfolgt überwiegend über die Fäkalien (86 %), wobei die renale Elimination weniger als 4 % der verabreichten Dosis ausmacht.

Spezifische Populationen

Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Zugehörigkeit oder Nierenfunktion

Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass das Alter, das Körpergewicht, die ethnische Zugehörigkeit (einschließlich der Populationen) oder die Kreatinin-Clearance (über 20 ml/min) der Patienten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die vorhergesagte Steady-State-Trogkonzentration von Gefitinib haben. Populationspharmakokinetische Analysen der Studie 1 zeigten, dass Frauen eine um 27 % höhere Exposition aufwiesen als Männer; dieser Unterschied wurde jedoch in den Analysen anderer klinischer Gefitinib-Studien nicht festgestellt. Eine Dosisanpassung auf der Grundlage des Geschlechts der Patienten wird nicht empfohlen.

Hepatische Beeinträchtigung

Die systemische Exposition von Gefitinib wurde zwischen Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung aufgrund von Zirrhose (gemäß Child-Pugh-Klassifikation) und gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion (N=10/Gruppe) verglichen. Die mittlere systemische Exposition (AUC0-∞) war bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung um 40 %, bei Patienten mit mittlerer Beeinträchtigung um 263 % und bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion um 166 % erhöht. In einer Studie, in der 13 Patienten mit Lebermetastasen und mäßiger Leberfunktionsstörung mit 14 Patienten mit Lebermetastasen und normaler Leberfunktion verglichen wurden, war die systemische Exposition von Gefitinib ähnlich.

CYP2D6 Poor Metabolizer

CYP2D6 metabolisiert Gefitinib in vitro zu O-Desmethyl-Gefitinib. Bei gesunden CYP2D6-Poor-Metabolisierern war die O-Desmethyl-Gefitinib-Konzentration nicht messbar, und die mittlere Exposition gegenüber Gefitinib war im Vergleich zu den extensiven Metabolisierern 2-fach höher. Dieser Anstieg der Exposition bei CYP2D6-armen Metabolisierern kann klinisch wichtig sein, da einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einer höheren Exposition gegenüber Gefitinib in Zusammenhang stehen. Bei Patienten mit einem bekannten Genotyp eines schlechten CYP2D6-Metabolisierers wird keine Dosisanpassung empfohlen, aber diese Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Die Auswirkungen von CYP2D6-hemmenden Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Gefitinib wurden nicht untersucht. Bei der Verabreichung von CYP2D6-Hemmern mit IRESSA sollten jedoch wegen der Möglichkeit einer erhöhten Exposition bei diesen Patienten ähnliche Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden.

Eine explorative Expositions-Antwort-Analyse zeigte eine Zunahme der Inzidenz von interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) bei einer mehr als 2-fachen Erhöhung der Gefitinib-Exposition.

Arzneimittel-Wechselwirkungen

Starker CYP3A4-Induktor

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (600 mg QD über 16 Tage), einem starken Induktor von CYP3A4, mit Gefitinib (500 mg Einzeldosis an Tag 10 der Verabreichung von Gefitinib) verringerte die mittlere AUC von Gefitinib um 83 % .

CYP3A4-Inhibitor

Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg QD über 12 Tage), einem CYP3A4-Inhibitor, mit Gefitinib (250 mg Einzeldosis an Tag 4 der Itraconazol-Verabreichung) an gesunde männliche Probanden erhöhte die mittlere AUC von Gefitinib um 80%.

Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens beeinflussen

Die gleichzeitige Verabreichung hoher Dosen von Ranitidin mit Natriumbicarbonat (um den pH-Wert des Magens über pH 5,0 zu halten) an gesunde Probanden verringerte die mittlere AUC von Gefitinib um 47 %.

In Studien an menschlichen Lebermikrosomen hatte Gefitinib keine hemmende Wirkung auf die CYP1A2-, CYP2C9- und CYP3A4-Aktivitäten bei Konzentrationen von 2-5000 ng/ml. Bei der höchsten untersuchten Konzentration (5000 ng/ml) hemmte Gefitinib CYP2C19 um 24 % und CYP2D6 um 43 %.

Die Exposition gegenüber Metoprolol, einem Substrat von CYP2D6, war um 30 % erhöht, wenn es an Tag 15 der Gefitinib-Dosierung (500 mg täglich über 28 Tage) bei Patienten mit soliden Tumoren gegeben wurde.

Klinische Studien

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

Studie 1

Die Wirksamkeit und Sicherheit von IRESSA für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC, die EGFR-Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen aufweisen, wurde in einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studie (Studie 1) nachgewiesen. Insgesamt 106 therapienaive Patienten mit metastasiertem, EGFR-mutationspositivem NSCLC erhielten IRESSA in einer Dosis von 250 mg einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer unverträglichen Toxizität. Das wichtigste Maß für die Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST v1.1, die sowohl von einer unabhängigen, verblindeten zentralen Überprüfung (BICR) als auch von den Prüfärzten bewertet wurde. Die Dauer des Ansprechens (DOR) war ein weiteres Ergebniskriterium. Die in Frage kommenden Patienten mussten eine Deletion im EGFR-Exon 19 oder eine L858R-, L861Q- oder G719X-Substitutionsmutation und keine T790M- oder S768I-Mutation oder Exon-20-Insertion in den Tumorproben aufweisen, die prospektiv durch einen klinischen Test bestimmt wurden. Tumorproben von 87 Patienten wurden retrospektiv mit dem therascreen® EGFR RGQ PCR Kit getestet.

Die Merkmale der Studienpopulation waren: mittleres Alter 65 Jahre, Alter 75 Jahre oder älter (25%), Alter unter 65 Jahren (49%), weiß (100%), weiblich (71%), Nie-Raucher (64%), WHO PS 0 (45%), WHO PS 1 (48%), WHO PS 2 (7%) und Adenokarzinom-Histologie (97%). Sechzig Patienten hatten Exon-19-Deletionen (65%), 29 Patienten hatten eine L858R-Substitution (31%), während jeweils zwei Patienten Tumoren mit einer L861Q- oder G719X-Substitutionsmutation hatten.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 8,0 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 1 sind im Folgenden zusammengefasst.

Tabelle 3 – Ergebnisse zur Wirksamkeit in Studie 1

Wirksamkeitsparameter	BICR1-Bewertung (n=106)2	Prüferbewertung (n=106)
Objektive Ansprechrate3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Vollständige Antwortrate	0.9%	1.9%
Partielle Ansprechrate	49%	68%
Mediane Dauer des Ansprechens (Monate)	6.0	8.3
(95% CI)	(5.6, 11.1)	(7.6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 Patienten ohne Zielläsion bei Studienbeginn, die durch BICR entdeckt wurden, galten als Non-Responder 3 Bestimmt durch RECIST v 1.1

Die Ansprechraten waren ähnlich bei Patienten, deren Tumoren EGFR-Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen aufwiesen. Bei beiden Patienten, deren Tumoren eine G719X-Substitutionsmutation aufwiesen, wurden zwei Teilansprachen mit einer Ansprechdauer von mindestens 2,8 Monaten bzw. 5,6 Monaten beobachtet. Einer der beiden Patienten, deren Tumor eine L861Q-Substitutionsmutation aufwies, erreichte ebenfalls ein partielles Ansprechen mit einer Ansprechdauer von mindestens 2,8 Monaten.

Studie 2

Die Ergebnisse von Studie 1 wurden durch eine explorative Analyse einer Teilmenge einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie (Studie 2) unterstützt, die bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit Adenokarzinom-Histologie durchgeführt wurde, die eine Erstlinienbehandlung erhielten. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder IRESSA 250 mg oral einmal täglich oder bis zu 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel. Zu den Wirksamkeitsergebnissen gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), wie sie vom BICR bewertet wurden.

Die Teilpopulation bestand aus 186 von 1217 Patienten (15 %), die mit demselben klinischen Test wie in Studie 1 als EGFR-positiv eingestuft wurden und bei denen Röntgenaufnahmen für eine retrospektive Bewertung durch das BICR vorlagen. In dieser Untergruppe befanden sich 88 mit IRESSA behandelte Patienten und 98 mit Carboplatin/Paclitaxel behandelte Patienten.

Demografische und Ausgangscharakteristika dieser Untergruppe waren ein mittleres Alter von 59 Jahren, ein Alter von 75 Jahren oder älter (7 %), ein Alter von weniger als 65 Jahren (70 %), asiatisch (100 %), weiblich (83 %), Nie-Raucher (96 %), Adenokarzinom-Histologie (100 %) und PS 0-1 (94 %).

Die mediane Behandlungsdauer der mit IRESSA behandelten Patienten betrug 9,8 Monate. Die Hazard Ratio für das PFS fiel zugunsten der mit IRESSA behandelten Patienten aus, mit einem medianen PFS von 10,9 Monaten für die mit IRESSA behandelten Patienten und 7,4 Monaten für die mit Carboplatin/Paclitaxel behandelten Patienten, bewertet durch die BICR. Darüber hinaus betrug die objektive Ansprechrate 67 % (95 % KI: 56, 77) bei den mit IRESSA behandelten Patienten und 41 % (95 % KI: 31, 51) bei den mit Carboplatin/Paclitaxel behandelten Patienten gemäß der BICR-Bewertung. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,6 Monate bei den mit IRESSA behandelten Patienten und 5,5 Monate bei den mit Carboplatin/Paclitaxel behandelten Patienten.