Säureempfindliche Ionenkanäle (ASICs) sind spannungsunabhängige Kationenkanäle, die ein Absinken des extrazellulären pH-Werts erkennen. Eine Dysregulation der ASICs liegt einer Reihe von Krankheiten zugrunde. Von besonderem Interesse ist ASIC3, der als Schlüsselsensor für säureinduzierte Schmerzen gilt und eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Schmerzen im Zusammenhang mit Entzündungen wie rheumatoider Arthritis spielt. Die Identifizierung neuer ASIC3-Modulatoren und das mechanistische Verständnis, wie diese Verbindungen ASIC3 modulieren, könnten daher für die Entwicklung neuer Strategien wichtig sein, um den schädlichen Auswirkungen einer dysregulierten ASIC3-Aktivität bei Entzündungen entgegenzuwirken. Hier berichten wir über die Identifizierung neuartiger ASIC3-Modulatoren auf der Grundlage des ASIC3-Agonisten 2-Guanidin-4-Methylchinazolin (GMQ). Durch ein GMQ-gesteuertes In-silico-Screening von durch die Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Arzneimitteln wurden 5 Verbindungen ausgewählt und auf ihre Modulation von Ratten-ASIC3 (rASIC3) mittels Patch-Clamp-Elektrophysiologie an ganzen Zellen getestet. Von den ausgewählten Medikamenten hatte Guanabenz (GBZ), ein α2-Adrenozeptor-Agonist, ähnliche Wirkungen wie GMQ auf rASIC3, indem es den Kanal bei physiologischem pH (pH 7,4) aktivierte und seine Reaktion auf leicht saure (pH 7) Stimuli verstärkte. Sephin1, ein GBZ-Derivat ohne α2-Adrenozeptor-Aktivität, wurde als selektiver Inhibitor einer regulatorischen Untereinheit der stressinduzierten Proteinphosphatase 1 (PPP1R15A) mit vielversprechendem therapeutischem Potenzial für die Behandlung von Multipler Sklerose vorgeschlagen. Wir fanden jedoch heraus, dass sephin1 wie GBZ rASIC3 bei pH 7,4 aktiviert und seine Reaktion auf saure Stimulation (pH 7) potenziert, d. h. sephin1 ist ein neuartiger Modulator von rASIC3. Darüber hinaus zeigten Docking-Experimente, dass GBZ und Sephin1 wie GMQ wahrscheinlich mit der Nicht-Protonen-Liganden-Sensor-Domäne von rASIC3 interagieren. Insgesamt zeigen diese Daten den Nutzen der rechnerischen Analyse für die Identifizierung neuartiger ASIC3-Modulatoren, die mit elektrophysiologischen Analysen validiert werden können und zur Entwicklung besserer Verbindungen für die gezielte Steuerung von ASIC3 bei der Behandlung von Entzündungen führen könnten.