Die genetische Ursache der Immunthrombozytopenie ist unklar. Diese Erkrankung tritt auf, wenn das körpereigene Immunsystem eine Fehlfunktion aufweist und körpereigenes Gewebe und Organe angreift (Autoimmunität). Normalerweise produziert das Immunsystem Proteine, so genannte Antikörper, die sich an bestimmte Fremdpartikel und Keime anlagern und diese zur Zerstörung markieren. Bei einer Immunthrombozytopenie zerstört das Immunsystem in abnormaler Weise Blutplättchen und bildet weniger Blutplättchen als normal. Menschen mit Immunthrombozytopenie produzieren Antikörper, die normale Blutplättchen angreifen. Die Blutplättchen werden zerstört und aus dem Körper ausgeschieden, was bei den Betroffenen zu einem Mangel an diesen Zellen führt. Einige dieser Antikörper greifen auch die Zellen im Knochenmark an, die Blutplättchen produzieren (so genannte Megakaryozyten), was zu einem Rückgang der Blutplättchenproduktion führt und die Zahl der Blutplättchen im Blut weiter verringert.

Bei einigen Menschen mit Immunthrombozytopenie können die abnormen Immunreaktionen mit einer Infektion durch bestimmte Viren oder Bakterien zusammenfallen. Die Exposition gegenüber diesen fremden Eindringlingen kann den Körper dazu veranlassen, die Infektion zu bekämpfen, aber das Immunsystem greift fälschlicherweise auch die Blutplättchen an.

Bei einigen Menschen mit Immunthrombozytopenie wurden genetische Veränderungen (Polymorphismen) in einigen Genen gefunden, die das Risiko anormaler Immunreaktionen erhöhen können. Der Beitrag dieser genetischen Veränderungen zur Entwicklung der Immunthrombozytopenie ist jedoch unklar.

Wenn die Erkrankung auf die gezielte Zerstörung von Blutplättchen durch körpereigene Immunzellen zurückzuführen ist, spricht man von primärer Immunthrombozytopenie. Eine Immunthrombozytopenie nach einer bakteriellen oder viralen Infektion wird als primär bezeichnet, weil die Infektion eine plättchenspezifische Immunreaktion auslöst, typischerweise ohne weitere Anzeichen oder Symptome. Eine Immunthrombozytopenie kann jedoch auch ein Merkmal anderer Immunkrankheiten sein, z. B. der allgemeinen variablen Immundefizienz, bei der das Immunsystem nicht mehr in der Lage ist, den Körper vor fremden Eindringlingen zu schützen, oder anderer Autoimmunkrankheiten wie dem systemischen Lupus erythematodes. Eine Immunthrombozytopenie kann auch bei anderen Blutkrankheiten auftreten, z. B. bei einer Form von Krebs des blutbildenden Gewebes, der chronischen lymphatischen Leukämie, und bei einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Wenn die Immunthrombozytopenie ein Merkmal anderer Erkrankungen ist, spricht man von einer sekundären Immunthrombozytopenie.