Hyperimmunoglobulinämie-E-Syndrom (HIES)
HIES ist eine seltene Immunschwächekrankheit, die durch sehr hohe IgE-Spiegel in Verbindung mit atopischer Dermatitis und wiederkehrenden kutanen und sinopulmonalen Infektionen gekennzeichnet ist.158,159 Das Job-Syndrom ist eine Untergruppe von HIES. Die atopische Dermatitis tritt bei 100 % der Patienten auf, in der Regel innerhalb der ersten 6 Monate, und ist von unterschiedlicher Schwere. Die Betroffenen weisen häufig bereits im Neugeborenen- oder Säuglingsalter juckende Papulopusteln auf, vor allem im Gesicht, die bei der Biopsie der Hautläsionen eine eosinophile Follikulitis oder eosinophile Dermatitis zeigen.160
Infektionen beginnen häufig in den ersten drei Lebensmonaten. Eine kutane Candidiasis kann ebenfalls ein frühes klinisches Merkmal sein (83 %).159 Kutane S. aureus-Infektionen können die Form von exkorierten, verkrusteten Plaques, Pusteln, Furunkeln, Zellulitis, Paronychie, Lymphangitis oder Abszessen annehmen, insbesondere am Hals, auf der Kopfhaut, im periorbitalen Bereich, in den Achselhöhlen und in der Leiste (Abb. 3.31). Die Abszesse sind leicht gerötet und schmerzempfindlich, aber nicht annähernd in dem Maße, wie man es bei einer normalen Person erwartet. Obwohl einige Patienten nur kutane Manifestationen aufweisen,161 haben Patienten mit HIES in der Regel rezidivierende Bronchitis und Pneumonien mit daraus resultierendem Empyem, Bronchiektasen und, bei 77 % der Patienten, Pneumatozelenbildung. Die Pneumatozelen neigen dazu, zu persistieren und zum Ort weiterer Infektionen mit Bakterien (Pseudomonas) oder Pilzen (Aspergillus, Scedosporium) zu werden. Selten kommt es zu einer massiven Hämoptyse. Weitere häufige Infektionsherde sind die Ohren, die Mundschleimhäute, die Nasennebenhöhlen und die Augen. Viszerale Infektionen mit Ausnahme von Lungenentzündungen sind ungewöhnlich.
Patienten mit HIES entwickeln eine fortschreitende Gesichtsvergröberung,158 die wahrscheinlich sowohl knöcherne Anomalien als auch wiederkehrende Gesichtsabszesse widerspiegelt. In der Regel wird eine Osteopenie festgestellt, und die Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche, oft aufgrund eines unerkannten oder leichten Traumas. Skoliose tritt bei 64 % der Patienten im Alter von 16 Jahren oder älter auf, und bei 70 % der Patienten wurde eine Überstreckbarkeit der Gelenke festgestellt. Zu den mit dem HIES-Syndrom assoziierten Zahnanomalien gehören die Retention von Milchzähnen, der fehlende Durchbruch von Sekundärzähnen und die verzögerte Resorption der Wurzeln von Milchzähnen. Weitere Merkmale sind fokale Hirnhyperintensitäten und ein erhöhtes Auftreten von Lymphomen.
Das autosomal rezessive HIES-Syndrom ist weniger häufig und unterscheidet sich von der dominanten Form durch das Auftreten ungewöhnlicher Infektionen (Mykobakterien und Salmonellen), Virusinfektionen (Molluskum, Herpes), neurologischer Veränderungen (Aneurysmen und Schlaganfälle) und ein erhöhtes Risiko für Autoimmunprobleme (Anämie, Thrombozytopenie und Vaskulitis).162
Die Diagnose von HIES basiert weitgehend auf klinischen Befunden163 und dem Vorhandensein sehr hoher IgE-Spiegel. Es gibt keine spezifischen Tests zur Bestätigung der Diagnose, außer dem Nachweis von HIES-bezogenen Mutationen (siehe unten). Die Patienten weisen deutlich erhöhte Werte an polyklonalem IgE auf. Obwohl bei älteren Kindern und Erwachsenen Werte von >2000 IU/ml erforderlich sind, um die Diagnose zu stellen, sind die normalen IgE-Werte bei Säuglingen (0-50 IU/ml) wesentlich niedriger als bei älteren Kindern. Ein 10-facher Anstieg der IgE-Werte über die altersentsprechenden Normalwerte hinaus sollte als Auslöser für die Diagnose HIES dienen, obwohl diese IgE-Werte bei atopischer Dermatitis ohne HIES häufiger vorkommen.164 Betroffene Personen haben in der Regel IgE-Antikörper, die gegen S. aureus und Candida gerichtet sind. Die IgE-Werte stehen in keinem Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf und können bei betroffenen Erwachsenen auf ein normales Maß zurückgehen. Etwa 93 % der Patienten weisen eine Eosinophilie des Blutes und des Sputums auf.159 Eine abnorme Chemotaxis polymorphkerniger Leukozyten und Monozyten wurde festgestellt, die jedoch nur zeitweise auftritt und nicht mit der Infektion korreliert. Auch die zellvermittelte Immunität (Th1-gesteuert) ist häufig abnormal und kann sich als Anergie bei Hauttests, veränderte Reaktionen in gemischten Leukozytenkulturen und beeinträchtigte blastogene Reaktionen auf spezifische Antigene wie Candida und Tetanus manifestieren. Die Abnahme der Gedächtnis-B-Zellen (CD27+) ist bei 80 % der Patienten deutlich verringert, im Gegensatz zu Personen mit atopischer Dermatitis und hohen IgE-Spiegeln.165
Die meisten HIES-Patienten haben eine autosomal dominante Form, die durch Mutationen im Gen, das für Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) kodiert, verursacht wird.166,167 Nicht alle Patienten haben jedoch STAT3-Mutationen, und ein zweiter Locus wurde auf Chromosom 4q kartiert.163 Die klinischen Merkmale von HIES werden auf Anomalien in der STAT3-Signalübertragung und der Entwicklung von Th17-Zellen zurückgeführt, was zu einer unzureichenden Expression von IL-17 und IL-22 führt (verminderte antimikrobielle Peptide und daraus resultierende S. aureus- und Candida-Infektionen).168 Homozygote Mutationen in der Tyrosinkinase 2, die STAT3 aktiviert, oder im Dedicator of Cytokinesis (DOCK8), der das Aktinzytoskelett reguliert, wurden bei autosomal rezessivem HIES gefunden;169,170 die zusätzlichen klinischen Merkmale wurden auf zusätzliche Anomalien in der IL-12- und Interferon α/β-Zytokinproduktion zurückgeführt.
Das HIES-Syndrom muss von einer Reihe anderer Erkrankungen unterschieden werden, bei denen die IgE-Werte erhöht sein können. Am häufigsten ist die atopische Dermatitis, die ähnliche entzündliche Hautmerkmale und oft sehr hohe IgE-Spiegel aufweist, insbesondere wenn sie schwerwiegend ist;164 das gleichzeitige Vorhandensein von Abszessen, groben Gesichtszügen, nicht-kutanen Infektionen und Zahn- und Knochenanomalien beim HIES-Syndrom kann eine Unterscheidung ermöglichen. Das Wiskott-Aldrich-Syndrom (siehe unten) lässt sich durch Thrombozytopenie mit kutanen Petechien und hämorrhagischen Episoden unterscheiden. Eosinophilie und erhöhte IgE-Werte mit Dermatitis können auch bei Patienten mit DiGeorge-Syndrom, dem Omenn-Syndrom-Typ der schweren kombinierten Immunschwäche, Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) und selektivem IgA-Mangel beobachtet werden.
Die Haupttherapie für HIES sind antistaphylococcale Antibiotika, und die Patienten werden in der Regel prophylaktisch mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol behandelt. Wenn sich andere bakterielle oder Pilzinfektionen entwickeln, müssen die Infektionen mit geeigneten alternativen Antibiotika behandelt werden. Rekombinantes Interferon-γ hat eine uneinheitliche Wirksamkeit gezeigt. Die kutanen und pulmonalen Abszesse erfordern häufig eine Inzision und Drainage. Die Pneumatocelen sollten chirurgisch entfernt werden, insbesondere wenn sie länger als 6 Monate bestehen, um eine mikrobielle Superinfektion zu verhindern. Die oben beschriebene Therapie der atopischen Dermatitis ist auch bei HIES sinnvoll; Omalizumab hat die schwere Dermatitis eines rekurrierenden Patienten mit einem relativ niedrigen IgE-Spiegel verbessert.171