Chronic Stress Leads to Premature Immunosenescence and Increased Inflammaging
Immunosenescence may be significantly influenced by psychological stress and related stress hormones. Es gibt unglaubliche Ähnlichkeiten zwischen Immunoseneszenz und stressbedingten immunologischen Veränderungen. Die meisten zellulären und molekularen Veränderungen, die während der Immunoseneszenz beobachtet werden, finden sich in ähnlicher Weise bei Erwachsenen unter chronischem Stress oder während einer Langzeittherapie mit oralen oder intravenösen Glukokortikoiden (GCs). So zeigen gestresste Erwachsene im Vergleich zu nicht gestressten Personen eine bedeutende Thymusinvolution, eine beeinträchtigte Anzahl und Funktion von T-Zellen, vermehrte natürliche Killerzellen (NK) und Neutrophile, höhere proinflammatorische Zytokine im Plasma, erhöhten oxidativen Stress und verkürzte Telomere. Diese Veränderungen wurden mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei gestressten Personen in Verbindung gebracht. Mehrere altersbedingte Pathologien werden in der Tat nach übermäßiger GC-Exposition beobachtet, darunter Muskelschwund, Osteoporose/Hyperkalzämie, Hyperglykämie/Hyperlipidämie, Atherosklerose, Typ-2-Diabetes und schwere Depressionen.
Wir haben zuvor gezeigt, dass ein streng gesundes Altern mit erheblichem psychologischem Stress verbunden ist. Insbesondere wurde festgestellt, dass kerngesunde ältere Menschen stärker gestresst, ängstlich und depressiv sind als junge Erwachsene. Gleichzeitig wiesen sie im Vergleich zu jungen Erwachsenen ein erhöhtes Verhältnis von Cortisol zu Dehydroepiandrosteron (DHEA) auf. Eine beeinträchtigte DHEA-Sekretion in Verbindung mit einem Anstieg des Cortisols führt dazu, dass die Lymphoidzellen verstärkt den schädlichen Auswirkungen der GC-Aktivität ausgesetzt sind. In der Tat besteht eine wichtige Wechselwirkung zwischen Immun- und Hormonsystem, und es wurde festgestellt, dass ein erhöhtes Cortisol-DHEA-Verhältnis mit einer verringerten T-Zell-Proliferation und einer beeinträchtigten zellulären Empfindlichkeit gegenüber GCs korreliert. DHEA hat Anti-GC-Wirkungen, die die Auswirkungen von Entzündungen und oxidativem Stress abfedern können. Daraus folgt, dass veränderte neuroendokrine Funktionen, insbesondere solche, die mit der Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) zusammenhängen, mehreren Immunoseneszenz-Merkmalen zugrunde liegen könnten.
Vorangegangene Arbeiten deuteten auf mögliche Zusammenhänge zwischen endokriner Seneszenz und Immunoseneszenz hin, wobei altersbedingte Zunahmen entzündlicher Zytokine die Freisetzung von Hormonen beeinflussen und umgekehrt altersbedingte hormonelle Veränderungen Zytokin-Netzwerke beeinflussen. In der Tat ist seit langem bekannt, dass proinflammatorische Zytokine die HPA-Achse während einer Infektion und nach der Verabreichung von Zytokinen leicht aktivieren können. Die systemische Produktion von aktivem Cortisol aus inaktivem Cortison wird durch eine erhöhte Expression und Aktivierung des Enzyms Corticosteroid 11-beta-Dehydrogenase Isoenzym 1 (11-β-HSD1) ebenfalls durch entzündliche Zytokine beeinflusst. Andere Studien haben den altersbedingten Rückgang der DHEA-Produktion mit erhöhten Serumspiegeln von IL-6 in Verbindung gebracht. Der relative GC-Überschuss, der sich aus dem erhöhten Cortisol-DHEA-Verhältnis ergibt, könnte mit den beschleunigten Merkmalen der Entzündung in Zusammenhang stehen. Es bleibt jedoch eine Frage zu beantworten: Wie fördern solch starke entzündungshemmende Hormone (d. h. GCs) die Entzündung? Erstens würde ein erhöhter GC-Spiegel zu einer Zunahme des Bauchfetts (wie bei Alterung oder GC-Behandlung) und zur Entwicklung des metabolischen Syndroms führen. Adipozyten und infiltrierende Makrophagen sezernieren verschiedene Adipokine (z. B. IL-6, IL-18, Leptin und TNF-α), die in den Blutkreislauf gelangen und somit zur Entzündung beitragen können. Zweitens würden chronisch erhöhte GC-Spiegel die Immunzellen resistenter gegen Steroide machen. Die altersbedingte erworbene Steroidresistenz würde dazu führen, dass die Zellen schlecht auf die entzündungshemmenden Wirkungen der endogenen GCs ansprechen und somit zu mehr peripheren Entzündungen führen.
Die Überlagerung von chronischem Stress und Immunoseneszenz hat erhebliche nachteilige Folgen für die Gesundheit älterer Menschen. Eines der häufigsten Modelle für chronischen Stress im Alter ist die Pflege eines demenzkranken Familienmitglieds. Im Vergleich zu nicht pflegenden Personen melden Personen, die einen Ehepartner mit einem Schlaganfall oder einer Demenzerkrankung betreuen, mehr infektiöse Erkrankungen, haben eine schlechtere Immunreaktion auf das Influenzavirus, weisen eine langsamere Wundheilung auf, haben ein höheres Risiko, einen leichten Bluthochdruck zu entwickeln, und haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine koronare Herzerkrankung. Diese wichtigen klinischen Veränderungen sind sicherlich mit dem allgemeinen Anstieg des relativen Sterblichkeitsrisikos bei Pflegern verbunden.
Chronischer Stress während des Alterns führt zu einer beschleunigten Immunoseneszenz. Eine frühere Studie wies darauf hin, dass IL-6 mit einer erhöhten Morbidität bei pflegenden Angehörigen in Verbindung gebracht werden kann. In einer Längsschnittstudie über einen Zeitraum von 6 Jahren stellten die Autoren fest, dass der durchschnittliche IL-6-Anstieg bei pflegenden Angehörigen etwa viermal so hoch war wie bei nicht pflegenden Angehörigen. Chronischer Stress bei älteren Menschen wurde auch mit einem weiteren Anstieg des CRP-Plasmaspiegels in Verbindung gebracht. Miller et al. berichteten kürzlich über eine erhöhte Expression von NF-κB, einem wichtigen proinflammatorischen Transkriptionsfaktor, in Zellen von familiären Betreuern von Hirntumorpatienten. Wir haben zuvor gezeigt, dass ältere Menschen, die Demenzpatienten betreuen, im Vergleich zu nicht gestressten älteren Menschen eine geringere T-Zell-Proliferation in Verbindung mit erhöhten Cortisolspiegeln aufweisen. Außerdem waren die Lymphozyten von Betreuern im Vergleich zu Nicht-Betreuern resistenter gegen GCs. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass chronischer Stress die Entzündungsbildung beschleunigt und zu vorzeitigen Alterungsmerkmalen von T-Zellen führt.
Erhöhter oxidativer Stress wurde ebenfalls mit chronischem Stress bei älteren Menschen in Verbindung gebracht. Obwohl die Oxi-Entzündung hier im Zusammenhang mit einer altersbedingten Abnahme der physiologischen Funktionen (einschließlich der des Immunsystems) diskutiert wurde, ist anzumerken, dass ältere Menschen, die gesund bleiben, ähnliche oxidative Stresswerte wie junge Erwachsene oder zumindest vergleichbare antioxidative Abwehrkräfte aufweisen. Es scheint also, dass Lebensstilfaktoren wie Rauchen, Bewegungsmangel und psychischer Stress einen erheblichen schädlichen Einfluss auf die Oxidation haben. Mehrere Studien haben über erhöhte oxidative Marker in Verbindung mit akutem oder chronischem psychischem Stress beim Menschen berichtet. Es gibt auch Hinweise auf erhöhten oxidativen Stress und kürzere Telomere bei Patienten mit schweren Depressionen und bipolaren Erkrankungen. Interessanterweise werden affektive Störungen und bipolare Erkrankungen typischerweise mit chronischen, niedriggradigen Entzündungen in Verbindung gebracht, wie erhöhte Plasmaspiegel von proinflammatorischen Zytokinen und Akute-Phase-Reaktanten (z. B. CRP) zeigen. Schwere Depressionen (oder Depressionszustände) sind in älteren Bevölkerungsgruppen recht häufig, und stressbedingter oxidativer Stress kann daher zu einer beschleunigten Zellalterung und einer stärkeren Entzündungsreaktion führen. Die zugrundeliegenden Faktoren, die psychischen Stress, Depression und oxidativen Stress miteinander verbinden, sind noch unklar, werden aber möglicherweise zum Teil durch einen Anstieg des Cortisol-DHEA-Verhältnisses vermittelt.