Hämorrhagische Zystitis ist selten, wenn Ifosfamid zusammen mit Mesna gegeben wird. Eine häufige und dosislimitierende Nebenwirkung ist die Enzephalopathie (Hirnfunktionsstörung). Sie tritt in irgendeiner Form bei bis zu 50 % der Patienten auf, die das Mittel erhalten. Die Reaktion wird wahrscheinlich durch Chloracetaldehyd ausgelöst, eines der Abbauprodukte des Ifosfamid-Moleküls, das ähnliche chemische Eigenschaften wie Acetaldehyd und Chloralhydrat aufweist. Die Symptome der Ifosfamid-Enzephalopathie können von leicht (Konzentrationsschwierigkeiten, Müdigkeit) über mittelschwer (Delirium, Psychose) bis hin zu schwer (nicht konvulsiver Status epilepticus oder Koma) reichen. Bei Kindern kann dies zu einer Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung führen. Neben dem Gehirn kann Ifosfamid auch die peripheren Nerven beeinträchtigen. Der Schweregrad der Reaktion kann entweder nach den Kriterien des National Cancer Institute oder nach den Meanwell-Kriterien (Grad I-IV) eingestuft werden. Frühere Gehirnprobleme und ein niedriger Albuminspiegel im Blut erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Ifosfamid-Enzephalopathie. In den meisten Fällen bildet sich die Reaktion innerhalb von 72 Stunden spontan zurück. Tritt sie während einer Infusion des Arzneimittels auf, wird empfohlen, die Infusion abzubrechen. Die wirksamste Behandlung bei schwerer Enzephalopathie (Grad III-IV) ist eine intravenöse Lösung von Methylenblau, die die Dauer der Enzephalopathie zu verkürzen scheint; der genaue Wirkmechanismus von Methylenblau ist unklar. In einigen Fällen kann Methylenblau als Prophylaxe eingesetzt werden, bevor weitere Dosen von Ifosfamid verabreicht werden. Andere Behandlungen umfassen Albumin und Thiamin sowie Dialyse als Rettungsmaßnahme.

Ifosfamid kann auch eine Azidose mit normaler Anionenlücke verursachen, insbesondere eine renale tubuläre Azidose Typ 2.