Vitamin-D-Toxizität, Hyperkalzämie und Hyperkalziurie
Die Hypervitaminose D tritt auf, wenn extrem hohe Dosen von Vitamin D oral verabreicht werden, oder im Zusammenhang mit hohen topischen Dosen auf entzündeter Haut, oder über eine erhöhte endogene Produktion in verschiedenen Krankheitszuständen (Sarkoidose, etc.). Eine Toxizität durch die Verabreichung von Calcitriol ist sehr viel wahrscheinlicher, da dadurch die körpereigenen Schutzmechanismen umgangen werden, wodurch eine Hyperkalzämie die PTH-Sekretion zum Erliegen bringt und die renale CYP27B1-Aktivität hemmt. Die Vitamin-D-Toxizität ist durch verschiedene klinische Erscheinungen wie Hyperkalzämie, Hyperkalziurie, ektopische Verkalkungen, Hyperphosphatämie, Nierensteine, Polyurie und Polydipsie, Hypertonie, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung gekennzeichnet. Übermäßige Sonneneinstrahlung verursacht keine symptomatische Hyperkalzämie, was auf den Abbau von Prävitamin D3 zu inaktiven Sterolen (Tachysterol und Lumisterol) in der Haut sowie auf die schützende Wirkung der Melaninproduktion in der bestrahlten Haut zurückzuführen ist, die wie ein natürlicher Sonnenschutz wirkt. Toxische Dosen von Vitamin D sind nicht für alle Altersgruppen nachgewiesen worden. Obwohl die Vitamin-D-Toxizität im Allgemeinen bei der Verabreichung von Tagesdosen über 10 000 IE/Tag (250 μg/Tag) auftritt, wurde in der klinischen WHI-Studie ein erhöhtes Auftreten von Nephrokalzinose bei sehr viel niedrigeren Dosen von Vitamin D3 (400-1000 IE/Tag, 10-25 μg/Tag) festgestellt, wenn es zusammen mit Kalziumpräparaten verabreicht wurde. Daher wird eine Toxizitätsüberwachung empfohlen, wenn Vitamin-D-Dosen über 50 μg/Tag (2000 IE/Tag) oder niedrigere Dosen chronisch zusammen mit Kalziumpräparaten verabreicht werden. Vitamin D2 und D3 verursachen aufgrund ihrer erhöhten Lipidlöslichkeit eine länger anhaltende Toxizität als 25(OH)D oder 1,25(OH)D, was zu einer potenziellen Langzeittoxizität von bis zu 18 Monaten führt.
Die extrarenale 1α-Hydroxylase spielt bei einigen Hyperkalzämiezuständen eine Schlüsselrolle. Der Beweis für die klinische Bedeutung der extrarenalen Produktion von 1,25(OH)2D wurde erstmals durch Studien an einem anephrischen Patienten mit Sarkoidose erbracht, der eine Hyperkalzämie entwickelte. Während die renale 1α-Hydroxylase unter der Rückkopplungskontrolle von Kalzium, Parathormon, FGF23 und Phosphat, nicht aber von Steroiden steht, zeigt die extrarenale makrophage 1α-Hydroxylase eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Kortikosteroiden, reagiert aber nicht auf die regulierende Wirkung von PTH oder Phosphat. In einem von Hewison und Adams vorgeschlagenen Modell würde dem Makrophagen, dem die 24-Hydroxylase fehlt, ein weiterer negativer Rückkopplungsmechanismus entgehen, der 1,25(OH)2D zu inaktiven Metaboliten umleitet. Eine Hyperkalzämie kann bei 7% bis 24% der Patienten mit Sarkoidose auftreten. Es hat sich gezeigt, dass kultivierte pulmonale Alveolarmakrophagen von Patienten mit diffuser pulmonaler Sarkoidose in der Lage sind, im Vergleich zu Makrophagen von Patienten mit weniger schwerer Erkrankung einen Überschuss an 1,25(OH)2D zu produzieren. Neben der Sarkoidose wurden auch andere granulomatöse Erkrankungen mit Hyperkalzämie und erhöhten 1,25(OH)2D-Werten in Verbindung gebracht, darunter Tuberkulose, Lepra, silikoninduzierte Granulomatose sowie disseminierte Candidose und andere granulomatöse Pilzerkrankungen wie Kokzidiomykose. Sowohl Hodgkin- als auch Non-Hodgkin-Lymphome wurden mit erhöhten 1,25(OH)2D-Werten in Verbindung gebracht. Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Lymphomzellen selbst möglicherweise nicht für die bei Lymphompatienten festgestellte 1α-Hydroxylase-Aktivität verantwortlich sind, sondern dass es vielmehr die assoziierten Makrophagen sind, die 1,25(OH)2D produzieren.
Erhöhte 1,25(OH)2D-Spiegel werden während der Schwangerschaft und einer Östrogentherapie beobachtet. DBP wird durch Östrogene stimuliert, und sowohl der Gesamt- als auch der freie 1,25(OH)2D-Spiegel sind während einer Schwangerschaft und einer Östrogentherapie erhöht. Es wird angenommen, dass nur das freie Hormon aktiv ist. Das erhöhte 1,25(OH)2D kann die intestinale Kalziumabsorption während der Schwangerschaft erhöhen, die für die Kalziumversorgung des sich entwickelnden fötalen Skeletts notwendig ist. Der Vitamin-D-Stoffwechsel während der Schwangerschaft wurde untersucht.
Diopathische Hyperkalziurie, die häufigste Form der Nierensteinerkrankung, ist gekennzeichnet durch Hyperabsorption von Kalzium, Hyperkalziurie und normale oder erhöhte 1,25(OH)2D-Werte. Hyperkalziurie bei Ratten, die genetisch bedingte hyperkalziurische Steine (GHS) bilden, wurde als Modell für die Hyperabsorption von Kalzium im Darm des Menschen untersucht. Die GHS-Ratten mit normalen 1,25(OH)2D-Serumspiegeln sind hyperabsorptiv und haben eine größere Anzahl von VDRs als normal in Darm, Niere und Knochen. Die Hochregulierung von VDR geht mit einer Herunterregulierung des Snail-Genprodukts einher und umgekehrt in normalem und bösartigem Dickdarmgewebe. Diese Ergebnisse belegen, dass ein erhöhter VDR-Wert bei GHS-Ratten wahrscheinlich auf eine Derepression zurückzuführen ist, die aus einer verringerten Snail-Bindung an den VDR-Promotor und einer Hyperacetylierung von Histon H(3) resultiert. GHS-Ratten reagieren auf geringe Dosen von 1,25(OH)2D3 mit einer Hochregulierung der VDR-Genexpression, was darauf hindeutet, dass GHS-Ratten anfällig für kleine Schwankungen des Serum-1,25(OH)2D3-Spiegels sind, die die Wirkungen von 1,25(OH)2D3 auf den Kalziumstoffwechsel pathologisch verstärken und so zur Hyperkalziurie und Steinbildung beitragen können. Inwieweit dieser Prozess mit der menschlichen Nierensteinerkrankung vergleichbar ist, ist noch nicht klar.