Problemdefinition

Primärer Hyperparathyreoidismus ist die unkontrollierte Überproduktion von Parathormon (PTH), die zu einer gestörten Kalziumhomöostase führt.

Häufigkeit

Der primäre Hyperparathyreoidismus ist bei Frauen häufiger, die Inzidenz beträgt 66 pro 100.000 Personenjahre bei Frauen und 25 pro 100.000 Personenjahre bei Männern. In einer großen Studie mit 3,5 Millionen Versicherten von Kaiser Permanente in Südkalifornien schwankte die Inzidenz im Laufe der Zeit, ohne dass ein wesentlicher Rückgang zu verzeichnen gewesen wäre. Im Gegenteil, die Prävalenz des primären Hyperparathyreoidismus hat in dieser Population erheblich zugenommen. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose liegt weiterhin zwischen 52 und 56 Jahren.

Etiologie

In etwa 85 % der Fälle wird der primäre Hyperparathyreoidismus durch ein einzelnes Adenom verursacht. In 15 % der Fälle sind mehrere Drüsen betroffen (d. h. entweder mehrere Adenome oder eine Hyperplasie). In seltenen Fällen wird der primäre Hyperparathyreoidismus durch ein Nebenschilddrüsenkarzinom verursacht. Die Ätiologie der Adenome oder Hyperplasie bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Familiäre Fälle können entweder als Teil des Syndroms der multiplen endokrinen Neoplasien (MEN 1 oder MEN 2a), des Hyperparathyroid-Jaw-Tumor-Syndroms (HPT-JT) oder des familiären isolierten Hyperparathyreoidismus (FIHPT) auftreten. Auch die familiäre hypocalciurische Hyperkalzämie und der neonatale schwere Hyperparathyreoidismus gehören zu dieser Kategorie. Die molekulargenetische Grundlage von MEN 1 ist eine inaktivierende Mutation des MEN1-Gens, das sich auf Chromosom 11q13 befindet. MEN 2a wird durch eine Keimbahnmutation des Ret-Proto-Onkogens auf Chromosom 10 verursacht. Eine Keimbahnmutation von HRPT2, das auf dem Chromosomenarm 1q lokalisiert ist, ist für HPT-JT verantwortlich, während FIHPT genetisch heterogen ist.

Pathophysiologie

Beim primären Hyperparathyreoidismus aufgrund von Adenomen scheint die normale Rückkopplung auf die Parathormonproduktion durch extrazelluläres Kalzium verloren zu gehen, was zu einer Veränderung des Sollwerts führt. Dies ist beim primären Hyperparathyreoidismus aufgrund einer Nebenschilddrüsenhyperplasie jedoch nicht der Fall. Wahrscheinlich ist eine Vermehrung der Zellzahlen die Ursache.

Die chronisch übermäßige Resorption von Kalzium aus dem Knochen, die durch einen Überschuss an Parathormon verursacht wird, kann zu Osteopenie führen. In schweren Fällen kann dies zu einer Osteitis fibrosa cystica führen, die durch eine subperiostale Resorption der distalen Phalangen, eine Verjüngung der distalen Clavicula, ein „salt-and-pepper“-Erscheinungsbild des Schädels und braune Tumore an den langen Knochen gekennzeichnet ist. Dies wird heute nicht mehr häufig beobachtet. Außerdem kann die chronisch erhöhte Ausscheidung von Kalzium im Urin die Bildung von Nierensteinen begünstigen.

Die anderen Symptome des Hyperparathyreoidismus sind auf die Hyperkalzämie selbst zurückzuführen und sind nicht spezifisch für den Hyperparathyreoidismus. Dazu gehören Muskelschwäche, Müdigkeit, Volumenmangel, Übelkeit und Erbrechen und in schweren Fällen Koma und Tod. Neuropsychiatrische Manifestationen sind besonders häufig und können Depressionen, Verwirrtheit oder subtile Defizite umfassen, die oft schlecht charakterisiert sind und vom Patienten möglicherweise nicht bemerkt werden (oder dem Alterungsprozess zugeschrieben werden). Erhöhtes Kalzium kann die Magensäuresekretion steigern, und bei Personen mit Hyperparathyreoidismus kann die Prävalenz von Magengeschwüren erhöht sein. Seltene Fälle von Pankreatitis wurden ebenfalls auf Hyperkalzämie zurückgeführt.

In einer prospektiven Kohortenstudie von Ejlsmark-Svensson et al. wurde berichtet, dass bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus die Werte des Fragebogens zur Lebensqualität bei mittelschwerer bis schwerer Hyperkalzämie signifikant niedriger waren als bei leichter Hyperkalzämie. Die Lebensqualität schien jedoch nicht mit dem Vorhandensein organbezogener Manifestationen des primären Hyperparathyreoidismus, wie Osteoporose, Nierenverkalkungen und Nierenfunktionsstörungen, zusammenzuhängen. Dies deutet darauf hin, dass die Hyperkalzämie die Hauptursache für die Beeinträchtigung der Lebensqualität ist.

Klinische Präsentation

Geschichte

Das klinische Syndrom des primären Hyperparathyreoidismus lässt sich leicht als „Knochen, Steine, abdominales Stöhnen und psychisches Stöhnen“ in Erinnerung rufen. Mit der Einführung der routinemäßigen Messung von Blutkalzium in den frühen 1970er Jahren änderte sich das häufigste klinische Bild des primären Hyperparathyreoidismus von einer schweren Knochenerkrankung oder Nierensteinen zu einer asymptomatischen Hyperkalzämie.

Skelettale Manifestationen des primären Hyperparathyreoidismus umfassen in erster Linie einen selektiven kortikalen Knochenverlust. Es wurde auch über Knochen- und Gelenkschmerzen, Pseudogicht und Chondrokalzinose berichtet. In den frühen klinischen Beschreibungen des primären Hyperparathyreoidismus entwickelten einige Patienten eine besondere Art von Knochenerkrankung, die als Osteitis fibrosa cystica bezeichnet wurde und durch eine erhöhte generalisierte osteoklastische Knochenresorption gekennzeichnet war. Zu den röntgenologischen Veränderungen, die mit der Osteitis fibrosa cystica assoziiert sind, gehören die subperiostale Resorption in den Phalangen und ein Befund, der als Salz- und Pfefferschädel bekannt ist. Dieses Erscheinungsbild wird heute nur noch selten gesehen, außer in medizinisch unterversorgten Bevölkerungsgruppen.

Zu den renalen Manifestationen gehören Polyurie, Nierensteine, Hyperkalziurie und selten Nephrokalzinose.

Zu den gastrointestinalen Manifestationen gehören vage Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Magengeschwüre und akute Pankreatitis.

Neuromuskuläre und psychologische Manifestationen umfassen Müdigkeit, Muskelschwäche, Depressionen, Konzentrationsschwäche und Gedächtnisprobleme oder subtile Defizite, die oft schlecht charakterisiert sind und vom Patienten möglicherweise nicht bemerkt werden, wie z. B. „Brain Fog“. Diese Symptome werden häufig dem Alterungsprozess zugeschrieben, und bei einigen Patienten wird ein chronisches Müdigkeitssyndrom oder eine Fibromyalgie diagnostiziert.

Zu den kardiovaskulären Manifestationen gehören Bluthochdruck, Bradykardie, verkürztes QT-Intervall und linksventrikuläre Hypertrophie.

Physikalische

Physikalische Untersuchungsergebnisse sind in der Regel unauffällig. Bei der Untersuchung können Muskelschwäche und Depression festgestellt werden. Eine tastbare Halsmasse ist bei Hyperparathyreoidismus normalerweise nicht zu erwarten, obwohl sie in seltenen Fällen auf ein Nebenschilddrüsenkarzinom hinweisen kann. Viel häufiger ist ein zuvor nicht diagnostizierter Schilddrüsenknoten die Quelle eines tastbaren Knotens.

Diagnostische Überlegungen

Es gibt nur wenige Ursachen für eine Hyperkalzämie, die zu einem gleichzeitig erhöhten Parathormonspiegel führen. Dazu gehören die familiäre benigne (hypocalciurische) Hyperkalzämie (FHH) (siehe Verwandte Erkrankungen), die Lithium-induzierte Hyperkalzämie und der tertiäre Hyperparathyreoidismus. Bei einer Minderheit von Patienten (d. h. 10-15 %) mit Hyperparathyreoidismus liegen die Parathormonwerte innerhalb des Referenzbereichs, sind aber bei erhöhten Serumkalziumkonzentrationen unangemessen hoch. Eine Untergruppe von Patienten hat normale Kalziumwerte bei erhöhtem Parathormon, den so genannten normokalzämischen Hyperparathyreoidismus. Bei dieser Diagnose sollten jedoch alle potenziellen Ursachen eines sekundären Hyperparathyreoidismus (z. B. niedrige Kalziumzufuhr, gastrointestinale Störungen, Niereninsuffizienz, Vitamin-D-Mangel, Hyperkalziurie renalen Ursprungs) ausgeschlossen werden. Patienten mit normalen Kalziumspiegeln und erhöhten Parathormonspiegeln ohne erkennbare sekundäre Ursache sollten auf das Fortschreiten einer Hyperkalzämie überwacht werden.

Sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus werden in der Regel anhand ihres klinischen Kontextes diagnostiziert. Eine krebsbedingte Hyperkalzämie geht mit einem niedrigen Parathormonspiegel, aber möglicherweise mit einem hohen Parathormon-verwandten Peptidspiegel einher.

Workup

Laboruntersuchungen

Gesamtserumkalzium und Albuminspiegel oder ionisiertes Kalzium sollten gemessen werden. Eine Hyperkalzämie sollte mehr als einmal dokumentiert werden, bevor eine diagnostische Untersuchung durchgeführt wird.

Die Bestimmung des intakten Nebenschilddrüsenhormonspiegels ist der Kern der Diagnose. Ein erhöhter Spiegel an intaktem Parathormon mit einem erhöhten Spiegel an ionisiertem Serumkalzium ist die Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus. Eine 24-Stunden-Kalziummessung im Urin ist notwendig, um FHH auszuschließen.

Ältere Tests messen Fragmente des Parathormonmoleküls, wie den C-terminalen oder mittleren Bereich des Parathormons. Diese Tests der ersten Generation gelten für die klinische Praxis als überholt. Die Parathormontests der zweiten Generation, die allgemein als „intakte“ Parathormontests bezeichnet werden, und die Parathormontests der dritten Generation, die als „ganze“ oder „biointakte“ Parathormontests bezeichnet werden, verwenden zwei verschiedene Antikörper gegen zwei verschiedene Segmente des Parathormons. Die Parathormontests der zweiten und dritten Generation liefern weitaus klinisch befriedigendere Daten als die Tests der ersten Generation, weisen jedoch einige Einschränkungen auf, die in mehreren Studien untersucht werden.

Zu den weiteren Laborbefunden bei primärem Hyperparathyreoidismus gehören eine leichte hyperchlorämische Azidose, Hypophosphatämie und ein leichter bis mäßiger Anstieg der Kalziumausscheidungsrate im Urin.

Bei der Beurteilung des primären Hyperparathyreoidismus sollte der Vitamin-D-Spiegel gemessen werden. Ein Vitamin-D-Mangel (ein 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel von weniger als 20 ng pro Milliliter) kann einen sekundären Hyperparathyreoidismus verursachen, und die Behebung des Vitamin-D-Mangels kann dazu beitragen, den Parathormonspiegel zu senken. In den meisten Studien ist eine Erhöhung der Serum-25-Hydroxyvitamin-D-Speicher auf mindestens 37,5 ng pro Milliliter ausreichend für die Unterdrückung der Nebenschilddrüsenhormone und die Verhinderung eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Personen mit normaler Nierenfunktion (obwohl in einigen Studien eine Erhöhung der Speicher auf 50 ng pro Milliliter vorgeschlagen wurde).

Bildgebende Studien

Bildgebende Studien werden nicht verwendet, um die Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus zu stellen (die auf Labordaten beruht) oder um zu entscheiden, ob eine chirurgische Therapie durchgeführt werden soll (die auf klinischen Kriterien beruht). Bildgebende Untersuchungen dienen als Orientierungshilfe für den Chirurgen, wenn die Entscheidung für eine chirurgische Therapie gefallen ist. Wenn eine begrenzte Exploration der Nebenschilddrüse versucht werden soll, ist eine lokalisierende Studie erforderlich. Andere Verwendungszwecke bildgebender Untersuchungen bei der Erstuntersuchung eines Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus sind umstritten (siehe Wahl der chirurgischen Behandlung, unten).

Für viele Patienten wird nach wie vor eine vollständige Exploration der Nebenschilddrüse mit Resektion aller betroffenen Drüsen empfohlen. Viele Chirurgen sind der Meinung, dass bei dieser chirurgischen Behandlung keine bildgebenden Untersuchungen erforderlich sind. Bei Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem Hyperparathyreoidismus nach einer vorangegangenen chirurgischen Exploration ist eine bildgebende Untersuchung zur Lokalisierung der betroffenen Drüsen jedoch auf jeden Fall angezeigt.

Die Ultraschalluntersuchung des Halses ist eine sichere und weit verbreitete Technik zur Lokalisierung abnormaler Nebenschilddrüsen. Sie bietet ein hohes Maß an Genauigkeit, ist jedoch bedienerabhängig, und die in der Literatur angegebenen Genauigkeiten variieren stark. Ein Vorteil der Ultraschalluntersuchung des Halses ist, dass sie vom Arzt bei der Erstuntersuchung schnell durchgeführt werden kann. Studien über vom Arzt durchgeführte Ultraschalluntersuchungen zeigen Genauigkeitsraten, die mit der Genauigkeit herkömmlicher radiologischer Abteilungen vergleichbar sind und in der Nähe von 75-80 % liegen. Die Ultraschalluntersuchung hat sich, ebenso wie die nuklearmedizinische Untersuchung, nicht als zuverlässig bei der Erkennung von Mehrdrüsenerkrankungen erwiesen.

Auch die nuklearmedizinische Untersuchung mit radioaktiv markiertem Sestamibi ist eine weit verbreitete Technik. Sestamibi wird häufig in der Herzbildgebung verwendet und wurde zufällig in Nebenschilddrüsenadenomen angereichert. Dieses Radionuklid ist im Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsengewebe konzentriert, wird aber in der Regel in weniger als einer Stunde aus dem normalen Schilddrüsengewebe ausgewaschen. In abnormalem Nebenschilddrüsengewebe verbleibt es jedoch. Siehe die Abbildung unten.

Hyperparathyreoidismus. Technetium-99m (99mTc) Sestamibi Radionuklid-Scan. Das erste Bild (oben links) zeigt die Aufnahme in den Speicheldrüsen und der Schilddrüse. Die späteren Aufnahmen (rechts und unten) zeigen eine Auswaschung aus der Schilddrüse, aber eine Persistenz im Bereich des rechten unteren Schilddrüsenlappens (Pfeile). Dies erwies sich als ein rechtes Nebenschilddrüsenadenom.

Auf verzögerten Bildern ist eine abnorme Nebenschilddrüse als anhaltender Aktivitätsherd zu erkennen. Die Sensitivität des Scans für die Entdeckung solitärer Adenome variiert in der Literatur stark, wird aber im Allgemeinen mit 60-90 % angegeben. Die größte Schwäche dieses Tests liegt in der Diagnose einer multiglandulären Erkrankung. In diesem Fall sinkt die Empfindlichkeit auf etwa 50 %. Die meisten modernen Sestamibi-Scans werden mit der Einzelphotonen-Computertomographie (SPECT) durchgeführt. Diese Technik (siehe Abbildung unten) kombiniert den Nachweis der Radioaktivität mit der detaillierten Bildgebung eines CT-Scans und ermöglicht eine bessere Empfindlichkeit und eine präzisere anatomische Lokalisierung als die standardmäßige planare Bildgebung (wie oben dargestellt).

Sestamibi-Nebenschilddrüsenscan mit SPECT-Scan. Das Orange zeigt die Anreicherung des Radionuklids an. Der Befund weist auf ein rechtsseitiges Nebenschilddrüsenadenom unmittelbar hinter dem Schilddrüsenlappen hin. Bei der Exploration wurde festgestellt, dass dieser Patient rechts ein angrenzendes Doppeladenom hat.

Ein großer Vorteil der Sestamibi-Nebenschilddrüsenszintigraphie ist die Möglichkeit, ektopische Nebenschilddrüsen zu erkennen, insbesondere im Mediastinum.

Sestamibi-Parathyroid-Scan mit SPECT-Scan zeigt ein ektopes mediastinales Nebenschilddrüsenadenom neben dem Aortenbogen. Bei diesem Patienten war eine Exploration des Halses fehlgeschlagen. Eine transthorakale, robotergestützte Exzision war kurativ.

Die Verwendung des vierdimensionalen (4D) CT-Scans zur Lokalisierung der Nebenschilddrüse nimmt zu. Die Untersuchung kann entweder ohne Kontrastmittel oder mit dynamischem Kontrastmittel durchgeführt werden. Nebenschilddrüsenadenome heben sich aufgrund ihrer hohen Vaskularität mit Kontrastmittel stark an, und das Kontrastmittel wäscht sich dann schnell aus. Vierdimensionale CT-Scan-Studien haben Sensitivitätsraten von bis zu 88 % ergeben. Die größte retrospektive Studie, die zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts verfügbar war, wies eine Gesamtempfindlichkeit von 79 % auf. Wie andere bildgebende Untersuchungen auch, ist das 4D-CT-Scannen weniger empfindlich bei der Erkennung von multiglandulären Erkrankungen (43-67 % ) als bei Erkrankungen einzelner Drüsen (92-94 % ). In einigen Studien wird argumentiert, dass eine zweiphasige CT-Untersuchung bei der Lokalisierung der Nebenschilddrüsen ebenso wirksam ist wie die 4D-Untersuchung, auch bei kleinen Adenomen, Reoperationen und multiglandulären Erkrankungen, wobei die Strahlenbelastung für den Patienten geringer ist. ) Die Zweiphasentechnik senkt zwar die Strahlenbelastung, doch geht dies wahrscheinlich auf Kosten der optimalen Genauigkeit.

Ein kleines, linkes Nebenschilddrüsenadenom als Demonstration auf einem 4D-CT-Scan. Das linke Bild ist ein Einzelbild aus der frühen Kontrastphase mit intensiver Anreicherung. Das rechte Bild zeigt eine schnelle Auswaschung des Kontrasts. Die weißen Pfeile weisen auf das Adenom hin.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) wird in den meisten Zentren nicht zur Lokalisierung der Nebenschilddrüse verwendet, und die Studien zu dieser Modalität sind im Allgemeinen klein und verwenden alle Kontrastmittel. Neuere Techniken, die konzeptionell dem 4D-CT-Scannen ähneln, werden derzeit entwickelt, um die Empfindlichkeit der MRT zu erhöhen und ihren Nutzen zu erweitern.

Die Zwei-Energie-Röntgen-Absorptiometrie ist ein nützliches Instrument zum Nachweis der Skelettbeteiligung bei primärem Hyperparathyreoidismus. Es ist zu beachten, dass Hyperparathyreoidismus bevorzugt die Kortikalis des Radius (distales Drittel) betrifft. Bei schwerem primärem Hyperparathyreoidismus zeigen Röntgenaufnahmen des Skeletts pathognomonische Veränderungen wie die salt-and-pepper-Degranulation im Schädel und die subperiostale Knochenresorption in den Phalangen. Einfache Röntgenaufnahmen sind jedoch im Allgemeinen nicht für den routinemäßigen Einsatz bei der Diagnose und Behandlung von Hyperparathyreoidismus geeignet.

In einer Studie von Thimmappa et al. wurde vorgeschlagen, dass bildgebende Untersuchungen anstelle von intraoperativen Nebenschilddrüsenuntersuchungen (siehe unten) zur Vorhersage der Heilung bei der Operation von primärem Hyperparathyreoidismus verwendet werden können. Die Untersucher beschrieben das folgende Protokoll:

• Es werden zwei präoperative Lokalisierungsstudien durchgeführt, darunter eine mit vom Chirurgen durchgeführter Ultraschalluntersuchung
• Der präoperative Vitamin-D-Spiegel wird bestimmt,

In dem Bericht wird behauptet, dass bei ausgewählten Patienten, bei denen sich die beiden Lokalisierungsstudien und die intraoperativen Befunde, die mit diesen Studien übereinstimmen, stark bestätigen, intraoperative Nebenschilddrüsentests möglicherweise nicht erforderlich sind, wobei die Studie zu dem Ergebnis kommt, dass die Heilungsraten bei Patienten, bei denen dieses Protokoll angewandt wurde, denen entsprechen, die mit Nebenschilddrüsentests erzielt wurden.

Verfahren

Die bilaterale Entnahme von Proben aus der Vena jugularis interna wird zur Lokalisierung von ektopen Nebenschilddrüsenadenomen eingesetzt, in der Regel bei fehlgeschlagener chirurgischer Exploration, wenn die Standard-Bildgebungsverfahren nicht hilfreich waren. Diese Technik sollte im Allgemeinen Zentren mit Spezialisten und hochselektierten Patienten vorbehalten sein.

Behandlung

Die chirurgische Entfernung abnormer Nebenschilddrüsen (Einzelheiten zur chirurgischen Behandlung siehe unten) stellt die einzige dauerhafte, kurative Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus dar. Es besteht allgemeines Einvernehmen darüber, dass allen Patienten mit symptomatischer Erkrankung eine chirurgische Behandlung angeboten werden sollte. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass die Symptome häufig sowohl von Ärzten als auch von Patienten abgetan werden; Müdigkeit ist ein sehr häufiges Symptom, das häufig ignoriert wird, insbesondere bei älteren Menschen, die es häufig dem Alter oder anderen Ursachen zuschreiben. Es besteht eine gewisse Kontroverse über die optimale Behandlung asymptomatischer Patienten.

Die Leitlinien für die Behandlung des asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus wurden 2013 durch den vierten internationalen Workshop über asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus aktualisiert. Zu den Indikationen für eine Operation gehören die folgenden:

• Serumkalzium >1 mg/dL über der oberen Grenze des Referenzbereichs

• Knochenmineraldichte T-Score bei oder unter -2.5 (bei perimenopausalen oder postmenopausalen Frauen und bei Männern ab 50 Jahren) an der Lendenwirbelsäule, der gesamten Hüfte, dem Oberschenkelhals, oder distalem 1/3 des Radius

• Wirbelkörperfraktur, nachgewiesen durch Röntgenaufnahmen oder Wirbelkörperfrakturbewertung (VFA)

• Kreatinin-Clearance von < 60 cc/min

• Zwanzig-Vierstündige Kalziumausscheidung im Urin >400 mg/Tag und erhöhtes Steinrisiko, bewertet durch biochemische Steinrisikoanalyse.

• Vorhandensein einer Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose, die mittels Röntgen, Ultraschall, oder CT-Scanning

• Alter jünger als 50 Jahre

Einige Kliniker befürworten eine chirurgische Therapie bei allen Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die nur bei denjenigen Patienten modifiziert wird, die eine Operation nicht vertragen können. Sie argumentieren, dass die Operation im Allgemeinen gut vertragen wird, dass eine solche Behandlung Komplikationen (z. B. Osteoporose) verhindert und dass sie Symptome rückgängig machen kann, von denen die Patienten oft nicht wissen, dass sie sie haben (z. B. Müdigkeit, leichte Depression). Darüber hinaus ist die Überwachung asymptomatischer Patienten teuer und umständlich. Dieser liberalere Ansatz wurde von einer von der American Association of Clinical Endocrinologists und der American Association of Endocrine Surgeons einberufenen Expertengruppe formuliert. Sie kamen zu dem Schluss, dass „bei allen asymptomatischen Patienten mit PHPT, die eine angemessene Lebenserwartung und geeignete Risikofaktoren für die Operation und die Anästhesie aufweisen, eine operative Behandlung in Betracht gezogen und empfohlen werden sollte“. Dieser proaktive Ansatz sollte, wie bei allen Parathyreoidektomien, davon abhängen, ob ein erfahrener, gut ausgebildeter Chirurg zur Verfügung steht.

Eine von Sharata et al. durchgeführte Umfrage unter Primärversorgern in den Vereinigten Staaten ergab, dass nur eine Minderheit der Befragten mit den Behandlungsstrategien für primären Hyperparathyreoidismus vertraut ist. Die Forscher fanden heraus, dass 31 % der 109 Kliniker, die an der Umfrage teilnahmen, mit dem gesamten Spektrum der Kriterien für einen chirurgischen Eingriff bei asymptomatischen Patienten vertraut waren, und dass 34 % in der Lage waren, die richtigen Überwachungstests für Patienten unter Beobachtung genau zu bestimmen. Von den Patienten, die unter Beobachtung standen, unterzogen sich nur 16 % ordnungsgemäßen Überwachungsuntersuchungen.

Management der schweren Hyperkalzämie in der Akutsituation

Die Senkung des erhöhten Serumkalziums kann durch eine intravaskuläre Volumenexpansion mit Natriumchlorid und Schleifendiuretika wie Furosemid erreicht werden, sobald das intravaskuläre Volumen wiederhergestellt ist. Medikamente wie Calcitonin und intravenös verabreichte Bisphosphonate wurden als vorübergehende Maßnahme vor einer chirurgischen Behandlung eingesetzt.

Nicht-chirurgische Versorgung und Langzeitüberwachung

Asymptomatische Patienten, die nicht operiert werden, müssen langfristig überwacht werden. Zu den Empfehlungen gehören die jährliche Untersuchung auf offene Anzeichen und Symptome von Hyperparathyreoidismus, jährliche Serumkalzium- und Kreatinin-Tests sowie eine Beurteilung der Knochenmineraldichte (Wirbelsäule, Hüfte und Unterarm) alle 1-2 Jahre.

Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus sollten eine moderate tägliche Zufuhr von 800-1000 mg elementarem Kalzium und eine ihrem Alter und Geschlecht angemessene Vitamin-D-Zufuhr einhalten. Eine gute Flüssigkeitszufuhr, regelmäßige körperliche Betätigung und die Vermeidung von Immobilisierung und bestimmten Medikamenten (wie Thiazide, Diuretika und Lithium) sind wünschenswert.

Pharmakotherapie

Eine Östrogentherapie bei postmenopausalen Frauen führt nachweislich zu einer geringfügigen Senkung des Serumkalziums (0,5-1 mg/dL), ohne dass es zu einer Veränderung der Parathormonwerte kommt. Östrogen hat auch positive Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule und des Oberschenkelhalses. Aufgrund der mit der Östrogensubstitution verbundenen Risiken sollte sie jedoch nicht zum alleinigen Zweck der Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus eingesetzt werden.

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren wie Raloxifen bewirken nachweislich einen Rückgang des Serumkalziums in der gleichen Größenordnung wie Östrogen.

Bisphosphonate, insbesondere Alendronat, verbessern nachweislich die BMD an der Wirbelsäule und die Hüft-BMD bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus. Es wurde keine signifikante Veränderung des Parathormons, des Kalziums oder des 24-Stunden-Kalziums im Urin festgestellt. Eine Behandlung mit einem Bisphosphonat wie Alendronat kann bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus und niedriger BMD, die nicht operiert werden können oder wollen, in Betracht gezogen werden.

Calcimimetika aktivieren den Calciumrezeptor und hemmen die Funktion der Nebenschilddrüsenzellen. Die Behandlung mit Cinacalcet führte zu einer Senkung ohne Normalisierung des Nebenschilddrüsenhormonspiegels und zu einer Verringerung und sogar Normalisierung des Serumkalziums, aber es wurde kein Anstieg der BMD beobachtet.

Andere Behandlungen

Perkutane Alkoholinjektion, Ablation mit Ultraschallenergie und andere perkutane Ablationstechniken der Nebenschilddrüse wurden als alternative Behandlungen bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus vorgeschlagen, die nicht operiert werden können oder wollen. Obwohl die Studien zu diesen Techniken fortgesetzt werden, kann ihre routinemäßige Anwendung noch nicht unterstützt werden.

Chirurgische Behandlung

Eine chirurgische Behandlung sollte den meisten Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus angeboten werden. Das historische Kriterium – der operative Standardansatz – ist die vollständige Exploration des Halses mit Identifizierung aller Nebenschilddrüsen und Entfernung aller abnormalen Drüsen. Ungefähr 85 % der Fälle von primärem Hyperparathyreoidismus werden durch ein einzelnes Adenom verursacht. Daher müssen die meisten Patienten, die sich einer vollständigen Exploration des Halses zur Beurteilung aller Nebenschilddrüsen unterziehen, eine unnötige Dissektion über sich ergehen lassen. Anstatt alle Nebenschilddrüsen zu untersuchen, hat sich eine neuere Technik, die gerichtete Parathyreoidektomie, entwickelt. Diese Technik stützt sich auf präoperative bildgebende Untersuchungen zur Lokalisierung der abnormen Drüse. Der Chirurg entfernt dann nur diese Drüse, ohne die anderen Drüsen zu betrachten.

Mit modernen bildgebenden Verfahren kann eine abnorme Nebenschilddrüse in 70-80 % der Fälle präoperativ erkannt werden. Allerdings ist keine der derzeitigen bildgebenden Untersuchungen zuverlässig in der Lage, mehrere abnorme Drüsen zu erkennen. Daher ist eine zusätzliche Methode erforderlich, um zu bestätigen, dass nach der Entfernung der abgebildeten Läsion keine weiteren abnormalen Drüsen vorhanden sind. Zu diesem Zweck verwenden die meisten Zentren den intraoperativen Parathormontest. Da die Plasmahalbwertszeit von Nebenschilddrüsenhormon nur etwa 4 Minuten beträgt, fällt der Spiegel nach der Resektion der Quelle schnell ab. Sinkt der Spiegel nach der Resektion der identifizierten abnormen Drüse nicht ab, wird der Eingriff verlängert, um weitere Untersuchungen zu ermöglichen. Der intraoperative Parathormontest ist jedoch in der Regel nur in Zentren verfügbar, die eine große Anzahl von Parathyreoidektomien durchführen.

Einige Autoren haben sich für eine radiogeführte Parathyreoidektomie ausgesprochen, bei der das markierte Sestamibi in der abnormen Drüse mit einer Handsonde nachgewiesen wird. Die meisten Zentren haben diese Technik aufgegeben, denn wenn die Drüse gut mit Sestamibi markiert ist und eine adäquate präoperative Bildgebung möglich ist, ist der intraoperative Einsatz der Handsonde in den meisten Fällen unnötig.

Greene et al. untersuchten zwischen 1998 und 2008 die Tendenzen bei der Verwendung der bilateralen gegenüber der begrenzten Exploration für die Parathyreoidektomie durch Chirurgen. Die Forscher befragten 256 Chirurgen (Mitglieder der American Association of Endocrine Surgeons und des American College of Surgeons), die zusammen 46 % der Nebenschilddrüsenoperationen in den Vereinigten Staaten durchführten, und stellten fest, dass 2008 10 % der Chirurgen eine beidseitige Halsexploration, 68 % eine begrenzte Exploration und 22 % beide Explorationstechniken in ihrer Praxis anwendeten. Im Jahr 1998 waren es 74 %, 11 % bzw. 15 % der Chirurgen, die eine beidseitige, begrenzte oder beide Arten der Exploration anwandten. Aus der Studie geht hervor, dass endokrine Chirurgen, Chirurgen mit einem hohen Praxisvolumen und Chirurgen, deren Mentoren eine begrenzte Exploration verwendeten, am ehesten eine begrenzte Exploration anwenden.

Die Autoren stellten außerdem fest, dass 2008 die Hälfte der befragten Allgemeinchirurgen nie die Nebenschilddrüsenhormone intraoperativ überwachte (unabhängig davon, ob sie eine bilaterale oder begrenzte Exploration verwendeten), während dies bei weniger als 10 % der endokrinen Chirurgen der Fall war. Darüber hinaus gab es große Unterschiede „zwischen den Untergruppen der Chirurgen in Bezug auf das operative Volumen, die Indikationen für die bilaterale Halsexploration, die Pflege, die Erfahrung mit und Sestamibi und die Wahrnehmung der Heilungs- und Komplikationsraten.“ Greene und seine Mitautoren kamen zu dem Schluss, dass aufgrund der vielen Unterschiede in der chirurgischen Behandlung des Hyperparathyreoidismus möglicherweise Leitlinien für die beste Praxis festgelegt werden müssen.

Bei familiären Erkrankungen wie MEN 1 wird eine vollständige Parathyreoidektomie zusammen mit einer zervikalen Thymektomie und einer Autotransplantation in den Unterarm durchgeführt. Die Kryokonservierung eines Teils des Nebenschilddrüsengewebes wird ebenfalls empfohlen.

Die Parathyreoidektomie wird in der Regel gut vertragen. Die Hauptrisiken sind die Verletzung der rezidivierenden Kehlkopfnerven und Hypoparathyreoidismus aufgrund der Resektion oder Devaskularisierung aller Nebenschilddrüsen. Obwohl die Lokalanästhesie bei diesem Verfahren erfolgreich eingesetzt wurde, insbesondere bei den gezielten Eingriffen, bei denen ein einzelnes Adenom präoperativ lokalisiert wird, wird in den meisten Fällen eine Vollnarkose verwendet. Bei Patienten, bei denen eine Hyperkalzämie (und damit eine Dehydratation) aufgetreten ist, muss der perioperativen Wiederherstellung des Flüssigkeitshaushalts besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Die Beweglichkeit des Halses muss beurteilt werden, um die richtige Positionierung im Operationssaal zu gewährleisten.

Technik zur vollständigen Exploration des Halses mit Identifizierung aller Nebenschilddrüsen

Der kritischste Aspekt für den Erfolg dieser Operation ist die Identifizierung aller vier Nebenschilddrüsen und die Entfernung aller abnormen Drüsen. Bei einer Hyperplasie von 4 Drüsen wird eine (subtotale) Parathyreoidektomie an 3,5 Drüsen durchgeführt. Dabei werden ca. 50-70 mg des am normalsten erscheinenden Gewebes belassen. Eine nicht resorbierbare Naht wird als Markierung belassen, um die Drüse zu identifizieren, falls eine erneute Operation erforderlich sein sollte.

Der Patient wird in die Liegestuhlposition gebracht, wobei der Hals über eine quer liegende Schulterrolle gestreckt wird. Diese Position ermöglicht eine vollständige Freilegung der vorderen Halsstrukturen und verbessert den venösen Abfluss.

Ein niedriger transversaler Schnitt, der in einer Hautfalte platziert wird, liefert das beste kosmetische Ergebnis. Die Länge der Inzision muss ausreichend sein, um eine gründliche Erkundung aller potenziellen Lokalisationen der Nebenschilddrüsen zu ermöglichen; angesichts der Elastizität der Hautlappen am Hals ermöglicht jedoch eine 2 bis 5 cm lange Inzision in der Regel eine sichere Identifizierung wichtiger Strukturen.

Nach der Blutstillung des Hauteinschnitts werden subplatysmale Lappen oberhalb der Kerbe des Schilddrüsenknorpels und unterhalb des flachen Teils des Manubriums entwickelt. Die Muskeln des Sternohyoids und der Sternothyreoidea (Band) werden in der Mittellinie getrennt, um die Schilddrüse freizulegen. Wenn präoperative Lokalisationsstudien auf ein Nebenschilddrüsenadenom hindeuten, wird diese Seite zuerst angegangen.

Häufig muss eine mittlere Schilddrüsenvene unterbrochen werden, um eine angemessene Mobilisierung des Schilddrüsenlappens zu gewährleisten. Der Schilddrüsenlappen wird von der Arteria carotis communis abgehoben und nach medial zurückgezogen. Die Arteria thyroidea inferior wird nach stumpfer und scharfer Dissektion des areolären Gewebes anterior und medial der A. carotis communis und posteromedial des Schilddrüsenlappens identifiziert. Der Nervus laryngeus recurrentis wird als nächstes identifiziert, und zwar inferior und lateral des unteren Schilddrüsenlappens.

Der Schnittpunkt der Arteria thyroidea inferior und des Nervus laryngeus recurrentis ist ein wichtiger Orientierungspunkt, da sich die meisten Nebenschilddrüsen, die oberen und die unteren, innerhalb von 2 cm von diesem Bereich befinden. Die oberen Nebenschilddrüsen befinden sich dorsal der oberen zwei Drittel des Schilddrüsenlappens und posterior des N. laryngeus recurrentis. Die unteren Drüsen, deren Lage weniger einheitlich ist, befinden sich in der Regel unterhalb der Arteria thyroidea inferior und ventral des Nervus laryngeus recurrentis. Sie befinden sich normalerweise innerhalb von 1 cm des unteren Schilddrüsenlappens.

Gelegentlich können nicht alle Nebenschilddrüsen identifiziert werden. In solchen Fällen werden zunächst die üblichen Lokalisationen untersucht, da sich die meisten Nebenschilddrüsen in typischen Bereichen befinden. Wenn die Nebenschilddrüsen an diesen Stellen nicht identifiziert werden können, wird eine systematische Suche durchgeführt, bei der der Abstiegsweg der superioren und inferioren Nebenschilddrüsen berücksichtigt wird.

Inferiore Drüsen können sich im thyrothymischen Ligament befinden. Sie können schwer zu identifizieren sein, insbesondere nach Durchtrennung der unteren Schilddrüsenvene, einem Manöver, das es der Drüse ermöglicht, sich in das obere Mediastinum zurückzuziehen. Ein weiterer Ort für ektopische Nebenschilddrüsen ist der Thymus. Wenn eine inferiore Drüse nicht lokalisiert werden kann, kann eine zervikale Thymektomie durchgeführt werden, bei der so viel Thymusgewebe wie möglich aus dem Mediastinum nach oben gehoben wird.

Superiore Nebenschilddrüsen befinden sich normalerweise dorsal der oberen zwei Drittel der Schilddrüse. Gelegentlich liegen diese Drüsen in der Nähe der oberen Schilddrüsengefäße. Andere Standorte sind die Karotisscheide oder hinter der Speiseröhre oder dem Rachen (retroösophageal). Schließlich können sowohl die oberen als auch die unteren Nebenschilddrüsen anormal innerhalb der Schilddrüsenkapsel lokalisiert sein. Einige Chirurgen führen eine Schilddrüsenlobektomie auf der Seite der fehlenden abnormen Drüse durch, nachdem sie die vorgenannten Stellen gründlich abgesucht haben. Die mediane Sternotomie sollte im Allgemeinen nicht während der anfänglichen Halsuntersuchung bei Hyperparathyreoidismus durchgeführt werden.

Normal vergrößerte Drüsen werden nach Bestätigung der normalen Größe der anderen Drüsen entfernt. Bei der Exzision ist es wichtig, eine Kapselruptur der abnormen Drüse zu vermeiden, da dies mit der Implantation von Nebenschilddrüsenzellen im Operationsgebiet und einer anschließenden Parathyromatose verbunden sein kann. Sehr erfahrene Chirurgen können Nebenschilddrüsen anhand ihres Aussehens und ihrer Lage erkennen. Falls erforderlich, sollte die Identifizierung der Nebenschilddrüsen histologisch durch eine Schnellschnittuntersuchung bestätigt werden. Bei einer totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation sollte das Nebenschilddrüsengewebe für eine spätere Autotransplantation kryokonserviert werden, falls das ursprüngliche Transplantat nicht ausreichend funktioniert.

Technik für die gerichtete Parathyreoidektomie

In vielerlei Hinsicht ähnelt die Operationstechnik der oben beschriebenen Technik für eine vollständige Exploration der Nebenschilddrüse. Die Unterschiede sind im Folgenden aufgeführt.

Eine adäquate Bildgebung der abnormen Drüse vor der Operation ist unerlässlich. Darüber hinaus sollten Vorkehrungen für die intraoperative Messung von Parathormon getroffen werden. Es sollte eine Leitung für die Entnahme von peripherem Venenblut gelegt werden. Häufig bietet die distale Vena saphena magna den bequemsten Zugang.

Einige Chirurgen ändern die Lage der Inzision entsprechend der präoperativen Lage des Adenoms. Dieser Autor bevorzugt eine kleine Inzision (d.h. ~2 cm) an der Standardposition für eine Krageninzision. Diese Inzision kann leicht erweitert werden, sollte sich eine umfangreiche Exploration als notwendig erweisen.

Unmittelbar vor dem Hautschnitt wird ein Ausgangswert für die Parathormonwerte bestimmt. Nach der Identifizierung und Dissektion des Adenoms wird ein Präexzisionswert ermittelt. Die Manipulation der Drüse führt gelegentlich zu einem signifikanten Anstieg des Parathormonspiegels, manchmal um mehr als das Zehnfache. Nach der Exzision der Drüse werden die Parathormonwerte 5 Minuten und 10 Minuten nach der Exzision gemessen. Kriterien für eine adäquate Exzision sind entweder ein 50-prozentiger Abfall des Parathormons vom Ausgangswert bis zum 10-Minuten-Postexzisionswert oder ein 50-prozentiger Abfall des Parathormons vom Präexzisionswert nach 10 Minuten und ein Postexzisionswert unterhalb des Ausgangswertes.

Die Inzision kann geschlossen werden, während die letzten Parathormonwerte ermittelt werden, aber der Patient sollte in Narkose bleiben und das sterile Feld aufrechterhalten werden, bis die Ergebnisse der Parathormonbestimmung bekannt sind.

Wenn eine gerichtete Parathyreoidektomie erfolgreich durchgeführt wird, können die meisten dieser Patienten am Tag der Operation sicher entlassen werden.

Komplikationen und postoperative Versorgung

Bei einer vollständigen Nebenschilddrüsenexploration sind postoperativer Hypoparathyreoidismus und Hypokalzämie bedenklich, aber nach einer gerichteten Parathyreoidektomie und einer begrenzten Halsexploration sind sie äußerst ungewöhnlich. Eine Hypokalzämie tritt häufiger nach einer bilateralen Nebenschilddrüsenexploration auf, insbesondere wenn eine subtotale Parathyreoidektomie durchgeführt wird. Der Tiefpunkt des Serumkalziums wird in der Regel 24-72 Stunden postoperativ erreicht. Viele Patienten werden hypokalzämisch, aber nur wenige werden symptomatisch. Andererseits können in den ersten Tagen nach der Parathyreoidektomie leichte Symptome einer Hypokalzämie auftreten, ohne dass eine Hypokalzämie nachweisbar ist, selbst wenn nur eine begrenzte Untersuchung durchgeführt wurde. Aus diesem Grund verabreichen einige Ärzte postoperativ routinemäßig orale Kalziumpräparate.

Eine Hypokalzämie nach einer Nebenschilddrüsenoperation kann auf ein Hungerknochensyndrom zurückzuführen sein, bei dem sich Kalzium und Phosphor rasch im Knochen ablagern. Dies ist durch Hypoparathyreoidismus und eine vorübergehende, aber gelegentlich schwere Hypokalzämie gekennzeichnet, bis die normalen Drüsen ihre Empfindlichkeit wiedererlangen.

Wenn der Hypoparathyreoidismus fortbesteht, ist eine orale Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D erforderlich. Kalziumzitrat oder Kalziumkarbonat kann mit 400-600 mg elementarem Kalzium viermal täglich begonnen werden. Einige Patienten benötigen wesentlich mehr. Calcitriol wird mit 0,5 mcg zweimal täglich begonnen und nach Bedarf erhöht. Bei Patienten, bei denen eine totale Parathyreoidektomie und Autotransplantation durchgeführt wird, ist mit einer vorübergehenden Kalziumergänzung zu rechnen.

Wird bei der Parathyreoidektomie ein N. laryngeus recurrens durchtrennt, ist eine sofortige Reparatur angezeigt. Wenn nicht bekannt ist, dass der N. rezidivus intraoperativ verletzt wurde, aber eine Funktionsstörung vermutet wird, weil der Patient eine neue Heiserkeit entwickelt hat, wird anfangs eine abwartende Behandlung gewählt, da sich die Nervenfunktion bei den meisten Patienten innerhalb weniger Wochen bis Monate erholt. Eine Laryngoskopie ist angezeigt, um sowohl die Funktionsstörung als auch die Wiederherstellung der Funktion zu dokumentieren.

Ein potenziell lebensbedrohlicher Notfall in der postoperativen Phase ist die Entwicklung eines sich ausdehnenden Hämatoms im prätrachealen Raum. Diese Komplikation muss sofort erkannt und behandelt werden, indem die Wunde geöffnet und das Hämatom abgesaugt wird. Unbehandelt kann das Larynxödem schnell fortschreiten und die Atemwege blockieren. Außerdem kann das Ödem eine endotracheale Intubation verhindern, und die Öffnung der Wunde sollte jedem Intubationsversuch vorausgehen.

Die meisten kleinen Hämatome erfordern keine Behandlung. Gelegentlich kann sich eine subplatysmale Flüssigkeitsansammlung bilden, die in der Regel mit einer einmaligen Aspiration adäquat behandelt werden kann. In einigen wenigen Fällen muss die Absaugung wiederholt werden. In seltenen Fällen muss bei wiederkehrenden Flüssigkeitsansammlungen eine Drainage gelegt werden.

Behandlungsergebnisse

Die Heilungsraten nach einer Operation bei primärem Hyperparathyreoidismus sind in fachkundigen Händen sehr hoch, etwa 97-98 %. Eine Heilung wird im Allgemeinen als normalisierter Serumkalziumspiegel definiert. Der Parathormonspiegel kann jedoch bei 20-40 % der Patienten postoperativ erhöht sein. Bleibt das Serumkalzium im Referenzbereich, deutet dieser erhöhte Wert in der Regel nicht auf eine persistierende Erkrankung hin, sondern kann auf ein höheres Rezidivrisiko hinweisen. Viele Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus haben einen Vitamin-D-Mangel, und eine Substitution kann die erhöhte Parathormonkonzentration korrigieren. Es gibt auch schwache Hinweise darauf, dass eine Kalzium-Supplementierung eine isolierte Erhöhung der Nebenschilddrüsenhormonkonzentration nach einer Parathyreoidektomie verringern kann.

Es wurde wiederholt gezeigt, dass sich die Lebensqualität nach einer Parathyreoidektomie verbessert. Insbesondere wurde festgestellt, dass die Lebensqualität auch bei „asymptomatischen“ Patienten messbar verbessert wird, was die Tatsache unterstreicht, dass einige leichte Symptome von Patienten und Ärzten unbemerkt bleiben können.

Nachuntersuchung

Die Patienten werden 1-2 Wochen nach der Operation untersucht, und es werden Serumkalzium, 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel und Parathormonspiegel bestimmt. Ein Vitamin-D-Mangel ist bei Patienten mit Hyperparathyreoidismus besonders häufig. Viele Ärzte verabreichen nach der Operation routinemäßig Kalzium- und Vitamin-D-Präparate, um den Knochenverlust auszugleichen und die schlechte Nahrungsaufnahme zu ergänzen.

Analysen haben gezeigt, dass die Rezidivrate nach erfolgreicher Parathyreoidektomie bei langfristiger Nachbeobachtung etwa 10-15 % beträgt, was viel höher ist als bisher angenommen. Daher wird eine langfristige Nachsorge mit jährlichen Kalzium- und Nebenschilddrüsenhormon-Bestimmungen empfohlen.