Hyperhomocysteinämie Modell: Primary Vascular Pathology-Microhemorrhage
Hyperhomocysteinämie (HHcy) ist als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999) sowie für Alzheimer anerkannt (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Erhöhte Plasmahomocysteinspiegel allein induzieren kognitive Defizite sowohl in Maus- als auch in Rattenmodellen (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). HHcy kann genetisch oder durch Ernährungsumstellung erreicht werden. Genetisch führt die Deletion der Gene für Cystathionin-Beta-Synthase (CBS) oder Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) zu HHcy (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). HHcy wird als leicht (12-30 μmol/L), mittelschwer (30-100 μmol/L) oder schwer (>100 μmol/L) eingestuft (Ernest et al., 2005). Bei Mäusen kann HHcy durch die Verabreichung einer Diät mit einem Mangel an den Vitaminen B6, B12 und B9, ergänzt durch Methionin, über einen Zeitraum von 14 Wochen bis 6 Monaten induziert werden. Diese Diät bewirkt, dass der 1-Kohlenstoff-Stoffwechselweg HHcy mit minimalem Abbau zu Cystein produziert. Mäuse im Alter von 6-12 Monaten weisen sowohl bei Wildtyp- (WT) als auch bei APP/Presenilin- (PS1) Mäusen signifikant erhöhte Plasmahomocysteinspiegel auf, wenn sie diese Diät erhalten (Sudduth et al., 2013, 2014). Darüber hinaus führt die Deletion des MTHFR-Gens oder des CBS-Gens zu HHcy bei Mäusen (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). Schließlich kann eine Nahrungsergänzung von Mäusen mit Hcy zu einer milden HHcy führen (Thampi et al., 2008).
Sudduth et al. (2014) fanden bei APP/PS1-Mäusen mit moderater HHcy heraus, dass HHcy keinen Einfluss auf die Amyloid-Beta (Aβ)-Spiegel hatte, aber die Ablagerung von Amyloid war eher mit dem Gefäßsystem verbunden. Im frontalen Kortex und im Hippocampus war die Menge an parenchymatösem Amyloid um 50-60 % reduziert und die Menge an CAA bei HHcy APP/PS1-Mäusen mehr als doppelt so hoch wie bei Kontrollmäusen mit APP/PS1. Außerdem schien es einen additiven Effekt von HHcy in den APP/PS1-Mäusen auf die Verhaltensdefizite im Radialarm-Wasserlabyrinth zu geben. Andere Studien haben ebenfalls in Mausmodellen gezeigt, dass HHcy die Aβ-Spiegel nicht signifikant verändert (Bernardo et al., 2007; Zhuo und Pratico, 2010). Wichtig ist, dass sich diese Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen scheinen, wo erhöhte Plasmahomocysteinspiegel unabhängig von der Amyloidbelastung des Gehirns mit einer verstärkten Hippocampusatrophie assoziiert waren (Choe et al., 2014).
Die zugrundeliegenden Mechanismen, durch die HHcy zu einer zerebrovaskulären Pathologie und kognitiven Beeinträchtigung führt, sind zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Kapitels noch wenig bekannt; es werden jedoch Studien durchgeführt. Ein Hauptaugenmerk liegt dabei auf oxidativem Stress und Entzündungsreaktionen. Mäuse mit moderatem HHcy zeigen eine signifikante proinflammatorische Reaktion im Gehirn, wie die Expression von Zytokinen wie Interleukin (IL) 1β, Tumornekrosefaktor (TNF) α und IL-6 zeigt (Sudduth et al., 2013). Wenn HHcy in APP/PS1-Mäusen induziert wurde, schien der neuroinflammatorische Zustand von einem Zustand der Wundreparatur/Antiinflammation in einen proinflammatorischen Zustand überzugehen (Sudduth et al., 2014), was darauf hindeutet, dass HHcy ein starker Entzündungsstimulus ist.
MMP9 ist ein entscheidender Mediator für die hämorrhagische Transformation nach einem zerebralen ischämischen Ereignis, die WML-Bildung und den Abbau der BHS bei VCID (Klein und Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al., 2011). MMP9 wird auch durch die proinflammatorischen Zytokine IL-1b und TNFα reguliert (Klein und Bischoff, 2011; Loesch et al., 2010; Chakrabarti et al., 2006). MMP9 wiederum reguliert die aktiven Formen dieser Zytokine. Eine erhöhte Expression und Aktivität des MMP9-Systems wurde mit Hirnblutungen infolge von CAA in Verbindung gebracht (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernandez-Guillamon et al., 2012; Zhao et al., 2015).
Hallacoglu et al. (2011) entwickelten eine nicht-invasive Nahinfrarotspektroskopie-Methode, um quantitative, dynamische Messungen der absoluten Hämoglobinkonzentration und Sauerstoffsättigung im Gehirn zu erhalten. Diese Methode kann helfen, das Ausmaß der mikrovaskulären Dysfunktion bei VCID zu bestimmen. Ratten, die nur mit einer folatarmen Diät gefüttert wurden, wiesen signifikant niedrigere Ausgangswerte für Oxyhämoglobin, die Gesamthämoglobinkonzentration und die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins auf. Daher sind mikrovaskuläre Anomalien und eine verminderte Sauerstoffzufuhr ein möglicher Mechanismus der kognitiven Beeinträchtigung bei HHcy.