Hyperekplexie wird bekanntermaßen durch eine Reihe von Genen verursacht, die sowohl für prä- als auch für postsynaptische Proteine kodieren. Die Symptome sowie die Formen der Vererbung variieren je nachdem, welches Gen betroffen ist.
GLRA1Edit
Das erste Gen, das eindeutig mit Hyperekplexie in Verbindung gebracht wurde, war GLRA1. Das GLRA1-Gen kodiert die Alpha-1-Untereinheit des Glycinrezeptors, die zusammen mit der Beta-Untereinheit des Glycinrezeptors die synaptischen Glycinrezeptoren bildet. Hemmende Glycinrezeptoren sind ligandengesteuerte Chloridkanäle, die schnelle Reaktionen im Hirnstamm und im Rückenmark ermöglichen. Homomere Glycinrezeptoren, die ausschließlich aus Alpha-1-Untereinheiten bestehen, weisen eine normale Elektrophysiologie der Ionenkanäle auf, sind aber nicht an der synaptischen Verbindungsstelle sequestriert. Native Glycinrezeptoren sind daher vermutlich Heteromere aus Alpha-1- und Beta-Untereinheiten in einem Verhältnis von 3:2 oder 2:3.
Bei diesen Heteromeren wird angenommen, dass die Alpha-1-Untereinheiten Glycin binden und eine Konformationsänderung erfahren, die eine Konformationsänderung im Pentamer auslöst, wodurch der Ionenkanal geöffnet wird. Obwohl ursprünglich von einem autosomal-dominanten Erbgang berichtet wurde, sind mindestens ebenso viele Fälle mit autosomal-rezessivem Erbgang beschrieben. Bisher gilt die allgemeine Regel, dass Mutationen, die zu strukturell normalen Proteinen führen, die kein Glycin binden oder eine erforderliche Konformationsänderung nicht ordnungsgemäß durchführen können, zu einer dominanten Form der Krankheit führen, während Mutationen, die zu verkürzten oder wild missgebildeten Untereinheiten führen, die nicht in ein Rezeptorprotein integriert werden können, zu einer rezessiven Form führen.
GLRBEdit
Das GLRB-Gen kodiert die Beta-Untereinheit des Glycinrezeptors. Homomere Glycinrezeptoren, die aus Beta-Untereinheiten bestehen, öffnen sich nicht als Reaktion auf eine Glycinstimulation. Die Beta-Untereinheit ist jedoch für die korrekte Rezeptorlokalisierung durch ihre Wechselwirkungen mit Gephyrin essentiell, was zu einer Rezeptoranhäufung am synaptischen Spalt führt. Die Defekte im GLRB-Gen werden autosomal rezessiv vererbt.
SLC6A5Edit
Das SLC6A5-Gen kodiert den GlyT2-Transporter, einen neuronalen präsynaptischen Glycin-Wiederaufnahmetransporter. Im Gegensatz zum GlyT1-Transporter, der vor allem in Gliazellen vorkommt, trägt GlyT2 dazu bei, eine hohe Glycin-Konzentration im Axon-Terminal von glyzinergen Neuronen aufrechtzuerhalten. Mutationen des SLC6A5-Gens wurden autosomal rezessiv mit Hyperekplexie in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass Defekte in diesem Gen entweder den Einbau des Transporters in die Zellmembran oder seine Affinität für die Moleküle, die er transportiert, beeinträchtigen: Natriumionen, Chloridionen und Glycin. Jede dieser Aktionen würde die Fähigkeit der präsynaptischen Zelle, die hohen vesikulären Glycin-Konzentrationen zu produzieren, die für eine ordnungsgemäße Glycin-Neurotransmission erforderlich sind, drastisch reduzieren. GPHN und ARHGEF9 werden häufig in den Listen der genetischen Ursachen der Hyperekplexie aufgeführt – tatsächlich führen sie jedoch zu einem viel komplexeren Phänotyp, der sich deutlich von der klassischen Hyperekplexie unterscheidet. Daher werden sie nicht mehr als ursächliche Gene angesehen.
GPHNEdit
Gephyrin, ein integrales Membranprotein, von dem angenommen wird, dass es die Glycinrezeptoren koordiniert, wird durch das Gen GPHN kodiert. Eine heterozygote Mutation in diesem Gen wurde in einem sporadischen Fall von Hyperekplexie identifiziert, obwohl die experimentellen Daten nicht schlüssig sind, ob die Mutation pathogen ist. Gephyrin ist wesentlich für die Clusterbildung von Glycinrezeptoren an synaptischen Übergängen, da es sowohl an die Beta-Untereinheit des Glycinrezeptors als auch an interne zelluläre Mikrotubuli-Strukturen bindet. Gephyrin ist auch an der Bündelung von GABA-Rezeptoren an Synapsen und an der Synthese von Molybdän-Cofaktoren beteiligt. Aufgrund seiner Multifunktionalität wird nicht davon ausgegangen, dass es eine häufige genetische Ursache für Hyperekplexie ist.
ARHGEF9Edit
Ein Defekt innerhalb des Gens, das für Collybistin (ARHGEF9) kodiert, verursacht nachweislich Hyperekplexie in Verbindung mit Epilepsie. Da das ARHGEF9-Gen auf dem X-Chromosom liegt, wird dieses Gen X-chromosomal rezessiv vererbt. Das Collybistin-Protein ist für die richtige Ausrichtung von Gephyrin verantwortlich, das für die richtige Lokalisierung von Glycin- und GABA-Rezeptoren entscheidend ist. Mängel in der Funktion von Collybistin würden zu einem künstlichen Mangel an Glycin- und GABA-Rezeptoren im synaptischen Spalt führen.