KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Der genaue Mechanismus, durch den Tasimelteon seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit Non24 ausübt, ist nicht bekannt. Tasimelteon ist ein Anagonist an den Melatoninrezeptoren MT1 und MT2. Es wird angenommen, dass diese Rezeptoren an der Steuerung der zirkadianen Rhythmen beteiligt sind.

Pharmakodynamik

HETLIOZ ist ein Agonist an MT1- und MT2-Rezeptoren. HETLIOZ weist eine größere Affinität für den MT2-Rezeptor als für den MT1-Rezeptor auf. Die am häufigsten vorkommenden Metaboliten von HETLIOZ haben weniger als ein Zehntel der Bindungsaffinität des Ausgangsmoleküls sowohl für die MT1- als auch für die MT2-Rezeptoren.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von HETLIOZ ist bei Dosen von 3 bis 300 mg (0,15 bis 15-fache der empfohlenen Tagesdosis) linear. Die Pharmakokinetik von HETLIOZ und seinen Metaboliten hat sich bei wiederholter täglicher Einnahme nicht verändert.

Absorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 38,3%. Die Spitzenkonzentration (Tmax) von Tasimelteon trat etwa 0,5 bis 3 Stunden nach der oralen Verabreichung im nüchternen Zustand auf.

Bei Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax von Tasimelteon 44% niedriger als bei Verabreichung im nüchternen Zustand, und die mediane Tmax war um etwa 1,75 Stunden verzögert. Daher sollte HETLIOZ ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare orale Verteilungsvolumen von Tasimelteon im Steady-State bei jungen gesunden Probanden beträgt etwa 59 -126 L. Bei therapeutischen Konzentrationen ist Tasimelteon zu etwa 90% an Proteine gebunden.

Metabolismus

Tasimelteon wird extensiv metabolisiert. Der Metabolismus von Masimelteon besteht hauptsächlich aus einer Oxidation an mehreren Stellen und einer oxidativen Dealkylierung, die zur Öffnung des Dihydrofuranrings führt, gefolgt von einer weiteren Oxidation zu einer Carbonsäure. CYP1A2 und CYP3A4 sind die wichtigsten Isoenzyme, die am Metabolismus von Tasimelteon beteiligt sind.

Die phenolische Glucuronidierung ist der wichtigste Phase-II-Stoffwechselweg.

Die Hauptmetaboliten hatten eine 13-fache oder geringere Aktivität an den Melatoninrezeptoren im Vergleich zu Tasimelteon.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Tasimelteon wurden 80 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und etwa 4 % mit den Fäkalien ausgeschieden, was zu einer mittleren Rückgewinnung von 84 % führte. Weniger als 1 % der Dosis wurde als Ausgangsverbindung im Urin ausgeschieden.

Die beobachtete mittlere Eliminationshalbwertszeit für Tasimelteon beträgt 1,3 ± 0,4 Stunden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit ± Standardabweichung der Hauptmetaboliten liegt zwischen 1,3 ± 0,5 und 3,7 ± 2,2 Stunden.

Die wiederholte einmal tägliche Verabreichung von HETLIOZ führt nicht zu Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter oder zu einer signifikanten Akkumulation von Tasimelteon.

Studien in spezifischen Populationen

Ältere Menschen

Bei älteren Menschen war die Exposition gegenüber Tasimelteon im Vergleich zu nicht älteren Erwachsenen um etwa das Zweifache erhöht.

Geschlecht

Die mittlere Gesamtexposition von Tasimelteon war bei weiblichen Probanden etwa 20-30% höher als bei männlichen Probanden.

Rasse

Die Auswirkung der Rasse auf die Exposition von HETLIOZ wurde nicht bewertet.

Hepatische Beeinträchtigung

Das pharmakokinetische Profil einer 20-mg-Dosis von HETLIOZ wurde bei acht Probanden mit leichter hepatischer Beeinträchtigung (Child-Pugh-Score ≥ 5 und ≤ 6 Punkte), acht Probanden mit mäßiger hepatischer Beeinträchtigung (Child-Pugh-Score ≥ 7 und ≤ 9 Punkte) und 13 gesunden Vergleichspersonen verglichen. Die Tasimelteon-Exposition war bei Probanden mit mäßiger Leberschädigung weniger als zweifach erhöht. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. HETLIOZ wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Das pharmakokinetische Profil einer 20-mg-Dosis von HETLIOZ wurde bei acht Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≤ 29 ml/min/1.73m²), acht Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 mL/min/1,73m²), die eine Hämodialyse benötigen, und sechzehn gesunde, vergleichbare Kontrollen. Es gab keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen der CL/F von Tasimelteon und der Nierenfunktion, die entweder anhand der geschätzten Kreatinin-Clearance oder der eGFR gemessen wurde. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung war die Clearance um 30 % niedriger, und die Clearance bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war mit der von gesunden Patienten vergleichbar. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Raucher (Rauchen ist ein mäßiger CYP1A2-Induktor)

Die Exposition gegenüber Masimelteon nahm bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern um etwa 40 % ab.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

In den In-vitro-Studien wurden keine potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP-Induktoren oder -Inhibitoren von CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 und Transportern einschließlich P-Glykoprotein, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 und OAT3 festgestellt.

Wirkung anderer Arzneimittel auf HETLIOZ

Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP1A2 und CYP3A4 hemmen, den Metabolismus von Tasimelteon verändern.

Fluvoxamin (starker CYP1A2-Hemmer): die AUC0-inf und Cmax von Tasimelteon stiegen um das 7-fache bzw. 2-fache, wenn es zusammen mit Fluvoxamin 50 mg verabreicht wurde (nach 6 Tagen Fluvoxamin 50 mg pro Tag).

Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor): Die Tasimelteonexposition stieg bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ketoconazol 400 mg (nach 5 Tagen Ketoconazol 400 mg pro Tag) um etwa 50 %.

Rifampin (starker CYP3A4- und mäßiger CYP2C19-Induktor): die Exposition von Tasimelteon verringerte sich um etwa 90 % bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampin 600 mg (nach 11 Tagen Rifampin 600 mg pro Tag). Die Wirksamkeit kann verringert sein, wenn HETLIOZ in Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren, wie Rifampin, angewendet wird.

Wirkung von HETLIOZ auf andere Arzneimittel

Midazolam (CYP3A4-Substrat): Die Verabreichung vonHETLIOZ 20 mg einmal täglich über 14 Tage führte zu keinen signifikanten Veränderungen der Tmax, Cmax oder AUC von Midazolam oder 1-OH-Midazolam. Dies deutet darauf hin, dass es keine Induktion von CYP3A4 durch Tasimelteon in dieser Dosis gibt.

Rosiglitazon (CYP2C8-Substrat): Die Verabreichung von HETLIOZ 20 mg einmal täglich über 16 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen der Tmax, Cmax oder AUC von Rosiglitazon nach oraler Verabreichung von 4 mg. Dies deutet darauf hin, dass es bei dieser Dosis keine Induktion von CYP2C8 durch Masimelteon gibt.

Wirkung von Alkohol auf HETLIOZ

In einer Studie mit 28 gesunden Freiwilligen wurde eine Einzeldosis Ethanol (0,6 g/kg bei Frauen und 0,7 g/kg bei Männern) zusammen mit einer 20 mg-Dosis HETLIOZ verabreicht. Es gab einen Trend zu einer additiven Wirkung von HETLIOZ und Ethanol auf einige psychomotorische Tests.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von HETLIOZ bei der Behandlung der Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Störung (Non-24) wurde in zwei randomisierten, doppel-maskierten, placebokontrollierten, multizentrischen, parallelen Gruppenstudien (Studien1 und 2) bei völlig blinden Patienten mit Non-24 nachgewiesen.

In Studie 1 wurden 84 Patienten mit Non-24 (Durchschnittsalter 54 Jahre) randomisiert, um HETLIOZ 20 mg oder Placebo zu erhalten, eine Stunde vor dem Schlafengehen, zur gleichen Zeit jede Nacht für bis zu 6 Monate.

Studie 2 war eine randomisierte Entzugsstudie bei 20 Patienten mit Non-24 (Durchschnittsalter 55 Jahre), die die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit von HETLIOZ nach 12 Wochen untersuchen sollte. Die Patienten wurden etwa 12 Wochen lang mit HETLIOZ 20 mg eine Stunde vor dem Schlafengehen behandelt, und zwar jeden Abend zur gleichen Zeit. Patienten, bei denen der berechnete Zeitpunkt des höchsten Melatoninspiegels (Melatoninakrophase) während der Run-in-Phase ungefähr zur gleichen Tageszeit auftrat (im Gegensatz zur erwarteten täglichen Verzögerung), wurden randomisiert, um Placebo zu erhalten oder die Behandlung mit HETLIOZ 20 mg 8 Wochen lang fortzusetzen.

Studie 1 und Studie 2 bewerteten die Dauer und den Zeitpunkt des nächtlichen Schlafs und des Mittagsschlafs anhand von Patiententagebüchern. In Studie 1 wurden die Tagebücher der Patienten während des Screenings für durchschnittlich 88 Tage und während der Randomisierung für 133 Tage aufgezeichnet. In Studie 2 wurden die Patiententagebücher durchschnittlich 57 Tage während der Einführungsphase und 59 Tage während der randomisierten Ausstiegsphase aufgezeichnet.

Da die Symptome der nächtlichen Schlafstörung und der Tagesmüdigkeit bei Patienten mit Non-24 zyklisch auftreten, wobei der Schweregrad je nach dem Stand der Anpassung des zirkadianen Rhythmus des einzelnen Patienten an den 24-Stunden-Tag variiert (am wenigsten schwerwiegend, wenn er vollständig angepasst ist, am schwersten, wenn er 12 Stunden außerhalb der Anpassung liegt), basierten die Wirksamkeitsendpunkte für die nächtliche Gesamtschlafzeit und die Dauer des Mittagsschlafs auf den 25 % der Nächte mit dem geringsten nächtlichen Schlaf und den 25 % der Tage mit dem meisten Mittagsschlaf. In Studie 1 hatten die Patienten in der HETLIOZ-Gruppe bei Studienbeginn durchschnittlich 195 Minuten Nachtschlaf und 137 Minuten Mittagsschlaf an den 25 % der Nächte mit den meisten Symptomen bzw. der Tage mit den meisten Symptomen. Die Behandlung mit HETLIOZ führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung bei diesen beiden Endpunkten in Studie 1 und Studie 2 (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Auswirkungen von HETLIOZ 20 MG auf die nächtliche Schlafdauer und die Schlafdauer am Tag in Studie 1 und Studie 2

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert	Studie 1		Studie 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Nachtschlafzeit in den 25% der symptomatischsten Nächte (Minuten)	50	22	-7	-74
Tagesschlafzeit an 25% der Tage mit den meisten Symptomen (Minuten)	-49	-22	-9	50

In Studie 1 wurde eine Responder-Analyse von Patienten durchgeführt, bei denen sowohl die nächtliche Schlafdauer um ≥ 45 Minuten zunahm als auch die Tagesschlafdauer um ≥45 Minuten abnahm: 29% (n=12) der mit HETLIOZ behandelten Patienten, verglichen mit 12% (n=5) der mit Placebo behandelten Patienten, erfüllten die Responder-Kriterien.

Die Wirksamkeit von HETLIOZ bei der Behandlung von Non-24 kann bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung vonbeta-adrenergen Rezeptorantagonisten reduziert sein.