Im Jahr 2001 wiesen Nozaki et al. durch Homozygotiekartierung in konsanguinen japanischen Stammbäumen die Bindung der Hartnup-Krankheit an Bande 5p15 nach. Eine Genuntersuchung von 5p15 ergab mehrere Mitglieder der SLC6-Familie, die Transporter für Neurotransmitter, Osmolyte und Aminosäuren umfasst, und eine Kopplungsanalyse in 7 australischen Familien grenzte die Region auf 7cM auf 5p15.33 ein, die SLC6A18 und SLC6A19 enthält. Die Klonierung und Expression des SLC6A19-Gens der Maus zeigte, dass dieser Transporter alle Eigenschaften des Aminosäuretransportsystems B0 AT1 besitzt. In einem Tiermodell der Hartnup-Krankheit wurden bei Mäusen, denen der SLC6A19 (B0 AT1)-Transporter fehlte, eine allgemeine neutrale Aminosäureurie sowie ein vermindertes Körpergewicht beobachtet, was die wesentliche Rolle der epithelialen Aminosäureaufnahme für ein optimales Wachstum und die Regulierung des Körpergewichts zeigt.
Das menschliche SLC6A19-Gen wurde 2004 unabhängig voneinander von zwei Forschergruppen kloniert. Es hat die gleichen Transportereigenschaften und das gleiche Expressionsmuster wie der Mäusetransporter. Beide Studien zeigten, dass Mutationen in SLC6A19 mit der Hartnup-Krankheit in Verbindung stehen. Das Erfordernis von 2 transportbehindernden Mutationen für die Krankheitsausprägung bestätigte einen rezessiven Vererbungsmodus.
Bisher wurden 17 Mutationen in SLC6A19 bei Patienten mit Hartnup-Krankheit beschrieben. Bei allen untersuchten Personen mit Hartnup-Krankheit wurden 2 mutierte SLC6A19-Allele gefunden, was den rezessiven Vererbungsmodus bestätigt. Eine erneute Analyse von Familien, in denen in der ersten Studie keine Mutationen in SLC6A19 gefunden wurden, ergab das Vorhandensein von Mutationen in verschiedenen Allelen. Somit wurde in allen bisher untersuchten Familien eine allelische Heterogenität bei SLC6A19 festgestellt, ohne dass dies ein Hinweis auf eine genetische Heterogenität der Erkrankung ist. Die häufigste Mutation bei der Hartnup-Störung ist c.517G→A, was zu der Aminosäuresubstitution p.D173N führt und bei 43 % der Patienten zu finden ist.
Eine neue Mutation, c.850G→A, im Exon 6 des SLC6A19-Gens wurde in einer chinesischen Familie mit typischen klinischen Merkmalen der Hartnup-Krankheit beschrieben. Außerdem wurde eine Mutation im SLC6A19-Gen bei einem 6-jährigen Patienten mit spät einsetzenden Anfällen beschrieben, bei dem sich nach der Diagnose der Hartnup-Krankheit im Alter von 9 Jahren pellagralartige Hautläsionen entwickelten, was die allelische und phänotypische Heterogenität der Krankheit bestätigt.
Die Untersuchung der Herkunft des D173N-Allels ergab eine geschätzte Allelhäufigkeit in der Bevölkerung von 0,004 und eine Heterozygotenhäufigkeit von 1 bei 122 gesunden Personen europäischer Abstammung. Es wurde ein einziger Kernhaplotyp gefunden, der die D173N-Allele umgibt, was darauf hindeutet, dass die Mutation in allen beobachteten Fällen durch Abstammung identisch ist; es handelt sich also nicht um das Ergebnis einer wiederkehrenden Mutation. Schätzungen des Allelalters deuten darauf hin, dass dieses Allel vor mehr als 1000 Jahren entstanden ist.
Mutationen im SLC6A19-Gen, das für den SLC6A19 (B0 AT1)-Transporter für neutrale Aminosäuren kodiert, führen zu einer Störung des Transports von neutralen (d. h. monoaminomonocarboxylischen) Aminosäuren im Dünndarm und in den Nierentubuli. Der B0-AT1-Transporter ist ein natriumabhängiges, chloridunabhängiges System und transportiert alle neutralen Aminosäuren in der folgenden Reihenfolge: Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. Die Expression und Funktion von SLC6A19 (B0 AT1) wird durch das bürstengrenzständige Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) sowie durch die Serum- und Glukokortikoid-induzierbaren Kinasen SGK1-3 gesteuert, die sich kürzlich als starke Stimulatoren von SLC6A19 erwiesen haben. Andere Mechanismen der SLC6A19-Regulierung sind unbekannt. Bei Patienten mit der Hartnup-Krankheit und bei Cystinurie scheint der intestinale Peptidtransporter (PEPT1) wesentlich zu sein, um die verminderte Aminosäurezufuhr durch das Darmepithel zu kompensieren.
Obwohl Tryptophan von diesem Transporter eher ineffizient transportiert wird, wird angenommen, dass es eines der Schlüsselsubstrate bei der Entwicklung der nicht-renalen Symptome der Hartnup-Krankheit ist. Tryptophan wird in der Leber in Niacin umgewandelt, und etwa die Hälfte der Synthese von Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat (NADPH) beim Menschen wird durch Tryptophan erzeugt. Daher führen Tryptophan- und Niacinmangel zu ähnlichen Symptomen. Darüber hinaus sprechen die Symptome bei Personen mit Hartnup-Störung schnell auf eine Nahrungsergänzung mit Nikotinsäure an.
Aminosäuren werden im Darmlumen zurückgehalten, wo sie von Bakterien in Indolverbindungen umgewandelt werden, die für das ZNS toxisch sein können. Tryptophan wird im Darm in Indol umgewandelt. Nach der Absorption wird Indol in der Leber in 3-Hydroxyindol (d. h. Indoxyl, Indican) umgewandelt, wo es mit Kaliumsulfat oder Glucuronsäure konjugiert wird. Anschließend wird es zur Ausscheidung in die Nieren transportiert (d. h. Indikanurie). Andere Abbauprodukte von Tryptophan, einschließlich Kynurenin und Serotonin, werden ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden. Der tubuläre Nierentransport ist ebenfalls gestört, was zu einer groben Aminosäurenurie beiträgt. Neutrale Aminosäuren werden auch mit dem Kot ausgeschieden.
Die Resorption der Peptide kann den fehlenden Aminosäuretransport bei Personen mit Hartnup-Störung teilweise kompensieren, so dass die phänotypische Variabilität groß ist, was auf eine Reihe von Faktoren zurückzuführen sein kann: unterschiedliche Resorption, allelische und genetische Heterogenität, Modifikatorgene und Nahrungsaufnahme. Die meisten Patienten bleiben asymptomatisch, und es wurde vermutet, dass der Hartnup-Phänotyp sichtbar wird, wenn Umwelt- oder genetische Faktoren die Individuen zu einer mangelnden Aminosäureaufnahme prädisponieren. Oakley und Wallace berichteten über einen Fall von Hartnup-Krankheit bei einem Erwachsenen, bei dem die ersten Symptome nach längerer Stillzeit und erhöhter körperlicher Aktivität auftraten.