NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden wichtigen unerwünschten Wirkungen werden im Folgenden und an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:

• Pankreatitis
• Herzversagen
• Hypotonie
• Ketoazidose
• Akute Nierenschädigung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Insulinsekretagoga
• Nekrotisierende Fasciitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
• Genitale mykotische Infektionen
• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Erhöhte Low-Density Lipoprotein Cholesterin (LDL-C)
• Schwere und behindernde Arthralgien
• Bulöses Pemphigoid

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, sind die Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Empagliflozin und Linagliptin

Die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Empagliflozin (Tagesdosis 10 mg oder 25 mg) und Linagliptin (Tagesdosis 5 mg) wurde bei insgesamt 1363 Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht, die bis zu 52 Wochen lang in aktiv kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung von Empagliflozin und Linagliptin auf der Grundlage einer gepoolten Analyse dieser Studien sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥5 % der mit Empagliflozin und Linagliptin behandelten Patienten berichtet wurden

	GLYXAMBI 10 mg/5 mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)	n (%)
Harnwegsinfektiona	34 (12.5)	31 (11.4)
Nasopharyngitis	16 (5.9)	18 (6.6)
Infektion der oberen Atemwege	19 (7.0)	19 (7.0)
aVordefinierte Nebenwirkungsgruppe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Harnwegsinfektionen, asymptomatische Bakteriurie, Zystitis

Empagliflozin

Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der Patienten, die Empagliflozin erhielten, auftraten und häufiger waren als bei Patienten, die Placebo erhielten (10 mg, 25 mg und Placebo): Harnwegsinfektion (9.3 %, 7,6 % und 7,6 %), Pilzinfektionen der weiblichen Genitalien (5,4 %, 6,4 % und 1,5 %), Infektionen der oberen Atemwege (3,1 %, 4,0 % und 3,8 %), vermehrtes Wasserlassen (3,4 %, 3,2 % und 1,0 %), Dyslipidämie (3,9 %, 2,9 % und 3,4 %), Arthralgie (2,4 %, 2,3 % und 2.2%), Pilzinfektionen im männlichen Genitalbereich (3,1%, 1,6% und 0,4%) und Übelkeit (2,3%, 1,1% und 1,4%).

Durst (einschließlich Polydipsie) wurde bei 0%, 1,7% und 1,5% für Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg berichtet.

Empagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravaskulären Volumenkontraktion und zu unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion führen kann.

Linagliptin

Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2% der mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten und häufiger als bei den mit Placebo behandelten Patienten berichtet wurden, gehören: Nasopharyngitis (7.0 % und 6,1 %), Durchfall (3,3 % und 3,0 %) und Husten (2,1 % und 1,4 %).

Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit der Behandlung von Linagliptin-Monotherapie berichtet wurden, waren Überempfindlichkeit (z. B., Urtikaria, Angioödem, lokale Hautabschälung oder bronchiale Hyperreaktivität) und Myalgie.

Im klinischen Studienprogramm wurde eine Pankreatitis in 15,2 Fällen pro 10.000 Patientenjahren unter der Behandlung mit Linagliptin berichtet, verglichen mit 3,7 Fällen pro 10.000 Patientenjahren unter der Behandlung mit einem Komparator (Placebo und aktiver Komparator, Sulfonylharnstoff). Drei zusätzliche Fälle von Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis von Linagliptin gemeldet.

Hypoglykämie

Tabelle 2 fasst die Berichte über Hypoglykämien mit Empagliflozin und Linagliptin über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen zusammen.

Tabelle 2 Inzidenz von überschießenden und schweren hypoglykämischen Nebenwirkungen

Add-on to Metformin (52 weeks)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Overall (%)	2.2%	3.6%
Schwerwiegende (%)	0%	0%
aGesamte hypoglykämische Ereignisse: Plasma- oder Kapillarglukose von weniger als oder gleich 70 mg/dL oder Hilfe erforderlich bSchwerwiegende hypoglykämische Ereignisse: Hilfe erforderlich, unabhängig vom Blutzucker

Laboruntersuchungen

Empagliflozin und Linagliptin

Veränderungen der Laborwerte bei Patienten, die mit der Kombination aus Empagliflozin und Linagliptin behandelt wurden, umfassten Erhöhungen von Cholesterin und Hämatokrit im Vergleich zum Ausgangswert.

Empagliflozin

Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C)

Bei den mit Empagliflozin behandelten Patienten wurde ein dosisabhängiger Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) beobachtet. Der LDL-C-Wert stieg bei den mit Placebo, Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg behandelten Patienten um 2,3 %, 4,6 % bzw. 6,5 %. Die Spanne der mittleren LDL-C-Ausgangswerte lag in den Behandlungsgruppen zwischen 90,3 und 90,6 mg/dL.

Anstieg des Hämatokrits

Der durchschnittliche Hämatokrit nahm unter Placebo um 1,3 % ab und stieg bei den mit Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg behandelten Patienten um 2,8 %. Am Ende der Behandlung hatten 0,6 %, 2,7 % bzw. 3,5 % der Patienten mit Hämatokriten, die anfänglich innerhalb des Referenzbereichs lagen, unter Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg Werte oberhalb der oberen Grenze des Referenzbereichs.

Linagliptin

Erhöhung der Harnsäure

Veränderungen der Laborwerte, die in der Linagliptin-Gruppe häufiger und ≥1% häufiger als in der Placebo-Gruppe auftraten, waren Anstiege der Harnsäure (1.3% in der Placebogruppe, 2,7% in der Linagliptingruppe).

Erhöhung der Lipase

In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Linagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit Mikro- oder Makroalbuminurie wurde in der Linagliptingruppe ein mittlerer Anstieg der Lipasekonzentration von 30 % vom Ausgangswert bis zu 24 Wochen beobachtet, verglichen mit einer mittleren Abnahme von 2 % in der Placebogruppe. Lipasewerte über der 3-fachen Obergrenze des Normalwerts wurden bei 8,2 % im Vergleich zu 1,7 % der Patienten in der Linagliptin- bzw. Placebo-Gruppe beobachtet.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Während der Anwendung von Linagliptin und Empagliflozin nach der Zulassung wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt.

Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Akute Bauchspeicheldrüsenentzündung, einschließlich tödlicher Bauchspeicheldrüsenentzündung
• Ketoazidose
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Nekrotisierende Fasziitis des Dammes (Fournier-Gangrän)
• Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödeme und exfoliative Hauterkrankungen
• Schwere und behindernde Arthralgien
• Bulöses Pemphigoid
• Hautreaktionen (z.g., Hautreaktionen (z.B. Hautausschlag, Urtikaria)
• Mundgeschwüre, Stomatitis
• Rhabdomyolyse

Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Glyxambi (Empagliflozin und Linagliptin Tabletten)