Von Dr. Sanchari Sinha Dutta, Ph.D.Überprüft von Lois Zoppi, BA

Alterung ist definiert als die allmähliche Verschlechterung der physiologischen Funktionen des Körpers, die für das Überleben wichtig sind. Die Anhäufung von zellulären Schadstoffen im Laufe der Zeit ist die Hauptursache für die Alterung. Da die Haut die äußerste Schutzhülle des Körpers ist, ist sie häufig sowohl internen als auch externen Alterungsfaktoren ausgesetzt.

Zu den charakteristischen Merkmalen der alternden Haut gehören Falten, Trockenheit der Haut, verringerte Hautdicke, Elastizitätsverlust, dermale und epidermale Atrophie, verringerte epidermale Zellproliferation und zelluläre Seneszenz. Zu den externen Faktoren, die hauptsächlich zur Hautalterung beitragen, gehören Sonnenlicht, UV-Strahlung, Chemikalien, Schadstoffe und Rauchen.

Neben den externen Stimuli gehören zu den endogenen Prozessen, die den Alterungsprozess auslösen, eine übermäßige Produktion freier Radikale, nukleare/mitochondriale Genmutation, zelluläre Seneszenz, Verkürzung der Telomere, verringerte Zellproliferation und beeinträchtigte Immunfunktionen. In den letzten Jahren haben viele wissenschaftliche Studien gezeigt, dass fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) ebenfalls zu den entscheidenden Faktoren der Hautalterung gehören.

Jüngere Haut und alternde Haut Diagramm. Image Credit: Designua /

Fortgeschrittene Glykationsendprodukte

Die Bildung von AGEs ist ein sehr komplexer Prozess, der eine spontane nicht-enzymatische Reaktion namens Glykation beinhaltet. Glykation ist die Reaktion zwischen reduzierenden Zuckern und Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren, bei der reaktive Carbonylgruppen eines reduzierenden Zuckers mit freien Aminogruppen von Proteinen reagieren und eine instabile Schiffsbase bilden. Weitere Umlagerungen der Schiffsbase führen zur Bildung stabilerer Amadori-Produkte, bei denen es sich im Wesentlichen um Ketoamine oder Fructosamine handelt. Diese reversiblen Reaktionsprodukte durchlaufen anschließend irreversible Oxidations-, Polymerisations-, Dehydrations- und Vernetzungsreaktionen, um AGEs zu erzeugen.

Die fortschreitende Anhäufung dieser AGEs im Körper ist ein Kennzeichen des Alterungsprozesses bei Menschen, Tieren und anderen Organismen. Zu den am häufigsten in der Haut vorkommenden AGEs gehören Carboxymethyl-Lysin, Carboxyethyl-Lysin, Pentosidin, Methylglyoxal und Glyoxal, Glucosepan und Fructose-Lysin. Rezeptoren für AGEs werden im Allgemeinen in der Epidermis und der Dermis exprimiert, und es wurde beobachtet, dass die Expression in den sonnenexponierten Bereichen der Haut höher ist als in den sonnengeschützten Bereichen.

AGEs und Hautalterung

Eine Anhäufung von AGEs in der Haut wurde sowohl bei Diabetes als auch bei der chronologischen Alterung beobachtet. Proteine mit langsamer Umsatzrate, wie Kollagen I und IV, sowie langlebige Proteine, wie Fibronektin, sind primäre Ziele der Glykationsreaktion in der Haut. Darüber hinaus deutet die übermäßige Ablagerung von AGEs in sonnenexponierten Hautbereichen darauf hin, dass die Sonnenstrahlung, insbesondere die UV-Strahlung, eine wichtige Rolle bei der Bildung von AGEs spielen könnte.

Neben dem Sonnenlicht sind weitere externe Faktoren wie Rauchen und Ernährung für die verstärkte Bildung und Ablagerung von AGEs in der Haut verantwortlich. Die Menge an AGEs in Lebensmitteln hängt vor allem von der Zubereitungsart ab. So enthalten beispielsweise gebratene Lebensmittel eine höhere Menge an AGEs als gekochte Lebensmittel. Etwa 10-30 % der aufgenommenen AGEs werden im Körper absorbiert und können an der Hautalterung beteiligt sein.

Mechanistisch gesehen können AGEs mit Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren reagieren und deren normale physiologische Funktion verändern. Nach der Bindung an ihre Rezeptoren können AGEs auch eine Kaskade von Signalwegen auslösen, die zu einer verringerten Zellproliferation, erhöhter zellulärer Seneszenz und Apoptose, verringerter extrazellulärer Matrixsynthese, erhöhter Bildung von freien Radikalen und entzündungsfördernden Mediatoren usw. führen. All diese Prozesse können potenziell zur Hautalterung beitragen.

Strategien zur Kontrolle von AGEs

Da die Autofluoreszenz eine intrinsische Eigenschaft von AGEs ist, ist die Messung der Hautfluoreszenz eine wirksame Methode zum Nachweis von AGE-Ablagerungen in der Haut. Studien haben ergeben, dass die Hautfluoreszenz mit vielen altersbedingten Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Makuladegeneration und der Gesamtsterblichkeit positiv korreliert. Angesichts der immensen Beteiligung von AGEs an altersbedingten Erkrankungen, einschließlich der Hautalterung, sind wirksame Strategien/Interventionen erforderlich, um ihre Ansammlung im Körper zu verhindern oder zumindest zu kontrollieren. Zu den wirksamsten Strategien gehören die Entfernung bereits gebildeter AGEs aus dem Körper durch den Abbau glykierter Proteine, die Hemmung der Bildung von AGEs und die Antagonisierung der AGE-vermittelten Signalkaskade.

Hemmung der AGE-Bildung – Aminoguanidin, ein nukleophiles Hydrazin, ist dafür bekannt, dass es die Bildung von AGEs verhindert, indem es frühe Glykationsprodukte wie Carbonyl-Zwischenprodukte sequestriert. Es hat jedoch viele unerwünschte Nebenwirkungen und hat keine Wirkung auf fortgeschrittene Glykationsprodukte. Eine weitere solche Verbindung ist Pyridoxamin, das in klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit diabetischer Neuropathie gute Ergebnisse gezeigt hat. Diese Verbindung hemmt bekanntermaßen fortgeschrittene Glykationsprodukte.

Abbau glykierter Proteine

Chemische Verbindungen wie ALT-711, N-Phenacylthiazolium und N-Phenacyl-4,5-dimethylthiazolium haben gezeigt, dass sie abnormale, durch AGEs induzierte Proteinvernetzungen aufbrechen. Von diesen Verbindungen hat ALT-711 vielversprechende Ergebnisse bei der Erhöhung der Hautfeuchtigkeit bei gealterten Ratten gezeigt.

Antagonisierung der AGE-vermittelten Signalkaskade

Zu den Ansätzen, die zur Hemmung von AGE-gesteuerten Signalwegen verwendet werden, gehören siRNA-vermittelte Knockdowns oder durch kleine Molekülinhibitoren vermittelte Blockierungen von AGE-Rezeptoren.

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Geschrieben von

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta ist eine Wissenschaftskommunikatorin, die daran glaubt, die Macht der Wissenschaft in jedem Winkel der Welt zu verbreiten. Sie hat einen Bachelor of Science (B.Sc.) und einen Master of Science (M.Sc.) in Biologie und Humanphysiologie. Nach ihrem Master-Abschluss promovierte Sanchari in Humanphysiologie. Sie hat mehr als 10 Forschungsartikel verfasst, die alle in renommierten internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden.

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