Patienten

Abbildung 1.Abbildung 1. Screening, Randomisierung und Behandlung.

Von den 625 gescreenten Patienten wurden 254 nicht randomisiert: 236 von 625 Patienten (37,8 %) wurden nicht weiter randomisiert, weil die Einschluss- oder Ausschlusskriterien nicht erfüllt waren oder weil keine Mutation im FMS-ähnlichen Tyrosinkinase-3-Gen (FLT3) vorlag, 10 Patienten (1,6 %) hatten ein unerwünschtes Ereignis, und 8 (1,3 %) zogen sich aus der Studie zurück. Insgesamt 25 von 63 Patienten in der Gilteritinib-Gruppe und alle 19 Patienten in der Salvage-Chemotherapie-Gruppe, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen, brachen anschließend die Behandlung ab. Die Sicherheitspopulation umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten. AML steht für akute myeloische Leukämie; FLAG-IDA für Fludarabin, Cytarabin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor und Idarubicin; und MEC für Mitoxantron, Etoposid und Cytarabin.

Tabelle 1.Tabelle 1. Demografische und klinische Merkmale der Patienten zu Beginn der Behandlung (Intention-to-Treat-Population).

Vom 20. Oktober 2015 bis zum 20. Februar 2018 nahmen insgesamt 625 Patienten an der Studie teil. Der Ereignis-Cutoff von 258 Todesfällen, der die endgültige Analyse auslöste, trat am 17. September 2018 ein; die Datenbank wurde am 19. Oktober 2018 gesperrt. Insgesamt wurden 371 infrage kommende Patienten randomisiert; 247 wurden der Gilteritinib-Gruppe und 124 der Chemotherapie-Gruppe zugewiesen (Abbildung 1 und Tabelle 1). Insgesamt hatten 60,6 % der Patienten eine rezidivierte AML (mediane Dauer der ersten Remission: 6,0 Monate; Bereich: 0,3 bis 60,0), und 39,4 % hatten eine primär refraktäre Erkrankung. Die meisten Patienten (83,8%) hatten zuvor eine Induktionstherapie mit Anthrazyklinen, jedoch nicht mit FLT3-Inhibitoren (87,6%) erhalten; 21 Patienten (5,7%) hatten den FLT3-Inhibitor Midostaurin erhalten. Eine vorangegangene Transplantation hämatopoetischer Zellen hatte keinen Einfluss auf die Zuordnung der Patienten zu den hochintensiven und niedrigintensiven Chemotherapieschemata. Nahezu alle Patienten (94,1 %), die eine hochintensive Chemotherapie erhielten, bekamen einen Behandlungszyklus. Die mediane Dauer der Chemotherapie niedriger Intensität betrug 4 Wochen (niedrig dosiertes Cytarabin, 4 Wochen; Azacitidin, 4 Wochen). Die mediane Anzahl der erhaltenen Gilteritinib-Therapiezyklen betrug 5 (Spanne 1 bis 33).

Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren noch 110 Patienten am Leben und 38 setzten die Therapie mit Gilteritinib fort. Häufige Gründe für das Absetzen von Gilteritinib waren Rückfall, Fortschreiten oder mangelnde Wirksamkeit (50,2 %), Tod (14,6 %) und unerwünschte Ereignisse (11,3 %). Häufige Gründe für den Abbruch der Chemotherapie waren Rückfall, Fortschreiten oder fehlende Wirksamkeit (39,5 %), Abbruch durch den Patienten (8,1 %), ärztliche Entscheidung (8,9 %) und Tod (8,1 %).

Wirksamkeit

Abbildung 2.Abbildung 2. Gesamtüberleben bei Patienten mit FLT3-mutierter rezidivierter oder refraktärer AML, die mit Gilteritinib oder Salvage-Chemotherapie behandelt wurden (Intention-to-Treat-Population).

Panel A zeigt die Kaplan-Meier-Schätzung des Gesamtüberlebens und Panel B die Hazard Ratio für Tod in Subgruppenanalysen. Zweiseitige P-Werte wurden durch den Log-Rank-Test ermittelt; die Kaplan-Meier-Methode in Kombination mit der Greenwood-Formel wurde zur Bestimmung des Gesamtüberlebens und der entsprechenden 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) verwendet. Häkchen zeigen zensierte Daten an. Der Forest Plot ist auf einer log2-Skala dargestellt. Pfeile zeigen Konfidenzintervalle an, die über die Skala des Diagramms hinausgehen. Die Rasse wurde von den Patienten angegeben und von den Prüfärzten auf der Grundlage der aufgeführten Kategorien kategorisiert. Die ECOG-Performance-Status-Scores (Eastern Cooperative Oncology Group) reichen von 0 bis 5, wobei höhere Werte einen schlechteren funktionellen Status und ein Wert von 5 den Tod bedeuten. Patienten aus Israel oder der Türkei wurden zusammen mit Patienten aus Europa berücksichtigt. Die Subtypen der FLT3-Mutation waren die interne Tandemduplikation (ITD) und die Tyrosinkinase-Domäne (TKD) und wurden zentral bewertet; andere Subtypen waren unbekannt, fehlend oder negativ. HSCT bedeutet hämatopoetische Stammzelltransplantation, IRT interaktive Response-Technologie und NE nicht bewertet.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung für das Gesamtüberleben betrug 17,8 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war bei den Patienten in der Gilteritinib-Gruppe signifikant länger als in der Chemotherapie-Gruppe (9,3 Monate vs. 5,6 Monate; zweiseitiger P<0,001) (Abbildung 2A). Die Hazard Ratio für den Tod unter Gilteritinib im Vergleich zur Chemotherapie betrug 0,64 (95 % Konfidenzintervall, 0,49 bis 0,83). Der prozentuale Anteil der Patienten, die nach einem Jahr noch lebten, betrug in der Gilteritinib-Gruppe 37,1 % und in der Chemotherapie-Gruppe 16,7 %. Ein konsistentes Muster längerer Überlebenszeiten mit Gilteritinib als mit Chemotherapie wurde in mehreren Untergruppen festgestellt, einschließlich der Kohorten mit hochintensiver und niedrigintensiver Chemotherapie (Abbildung 2B) und der Untergruppe mit hohem FLT3-ITD-Allelverhältnis (mediane Gesamtüberlebenszeit, 7,1 vs. 4,3 Monate; Hazard Ratio für Tod, 0,49; 95% CI, 0,34 bis 0,71). Bei Patienten mit primär refraktärer AML betrug das mediane Gesamtüberleben 10,4 Monate in der Gilteritinib-Gruppe und 6,9 Monate in der Chemotherapie-Gruppe (Hazard Ratio für Tod, 0,99; 95% CI, 0,63 bis 1,55) (Tabelle S3).

Obwohl sich in der Gilteritinib-Gruppe ein höherer Prozentsatz der Patienten einer Transplantation unterzog als in der Chemotherapie-Gruppe (25,5 % gegenüber 15,3 %), blieb der Gesamtüberlebensvorteil für Gilteritinib auch dann erhalten, wenn die Überlebensdaten zum Zeitpunkt der Transplantation zensiert wurden (Hazard Ratio für Tod, 0,58; 95 % CI, 0,43 bis 0,76) (Abb. S1). Die Überlebensergebnisse von Patienten, die für eine hochintensive Chemotherapie oder eine niedrigintensive Chemotherapie vorselektiert worden waren, sowie von Patienten, die sich zuvor einer Transplantation unterzogen hatten, sind in Tabelle S4 dargestellt.

Das mediane ereignisfreie Überleben betrug 2,8 Monate in der Gilteritinib-Gruppe und 0,7 Monate in der Chemotherapie-Gruppe (Hazard Ratio für Therapieversagen oder Tod, 0,79; 95% CI, 0,58 bis 1,09) und unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen (Abb. S2). Da der Prozentsatz der Patienten mit kompletter Remission in der Untergruppe mit niedrig dosierter Chemotherapie 4 % betrug (2 von 49 Patienten), wurde das ereignisfreie Überleben in der Chemotherapiegruppe weitgehend von der Untergruppe mit hochdosierter Chemotherapie abgeleitet. Da Rückfallereignisse auf der Grundlage der zentralen Überprüfung von Knochenmarkbiopsieproben definiert wurden, wurden die Daten fast aller Patienten, die auf eine hochintensive Chemotherapie ansprachen und in die Langzeitnachbeobachtung aufgenommen wurden, 1 bis 2 Monate nach der Randomisierung für das ereignisfreie Überleben zensiert, was die Aussagekraft der protokolldefinierten Analyse des ereignisfreien Überlebens einschränkte. Wir führten eine vorab spezifizierte Sensitivitätsanalyse des ereignisfreien Überlebens durch, die von den Prüfärzten gemeldete Ereignisse während des langfristigen Nachbeobachtungszeitraums (einschließlich des Beginns einer neuen antileukämischen Therapie) einschloss, die ein ereignisfreies Überleben von 2,3 Monaten in der Gilteritinib-Gruppe und von 0,7 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe ergab (Hazard Ratio, 0,50; 95% CI, 0,39 bis 0,64) (Abb. S3).

Tabelle 2.Tabelle 2. Antileukämische Reaktionen (Intention-to-Treat-Population).

Der Prozentsatz der Patienten, die eine komplette Remission mit vollständiger oder teilweiser hämatologischer Erholung hatten, betrug 34,0 % in der Gilteritinib-Gruppe und 15,3 % in der Chemotherapie-Gruppe (Risikodifferenz, 18,6 Prozentpunkte; 95 % CI, 9,8 bis 27,4); der Prozentsatz der Patienten mit kompletter Remission betrug 21,1 % bzw. 10,5 % (Risikodifferenz, 10,6 Prozentpunkte; 95 % CI, 2,8 bis 18,4) (Tabelle 2). Die mediane Dauer der kompletten Remission mit vollständiger oder teilweiser hämatologischer Erholung betrug in der Gilteritinib-Gruppe 11,0 Monate, konnte aber in der Chemotherapie-Gruppe aufgrund der Zensierung nicht ausgewertet werden. Die Prozentsätze der Patienten, die nach einer Erhöhung der Gilteritinib-Dosis (78 Patienten) oder einer Verringerung der Dosis (58 Patienten) eine Remission erreichten, sind in Tabelle S5 aufgeführt. Wenn wir Remissionen ausschlossen, die nach einer Transplantation während der Studie auftraten, betrug der Prozentsatz der Patienten, die eine komplette Remission mit vollständiger oder teilweiser hämatologischer Erholung hatten, 26,3 % in der Gilteritinib-Gruppe und 15,3 % in der Chemotherapie-Gruppe (Risikodifferenz, 10,9 Prozentpunkte; 95 % CI, 2,4 bis 19,5). Bei den Patienten mit primär refraktärer AML betrug der Prozentsatz der Patienten, die eine komplette Remission mit vollständiger oder teilweiser hämatologischer Erholung erreichten, in der Gilteritinib-Gruppe 32 % (31 von 98 Patienten) und in der Chemotherapie-Gruppe 21 % (10 von 48 Patienten) (Tabelle S3). Die Prozentsätze der Patienten mit einer Remission nach Chemotherapie-Intensität und Erhalt oder Nicht-Erhalt einer früheren Transplantation sind in Tabelle S4 dargestellt.

Unter den Patienten mit FLT3-ITD-Mutationen, die nach dem Zufallsprinzip der Gilteritinib-Gruppe zugewiesen worden waren, hatten 20,5 % eine komplette Remission; unter denen, die nach dem Zufallsprinzip der Chemotherapie zugewiesen worden waren, hatten 9,7 % eine komplette Remission (Tabelle S6). Obwohl die Prozentsätze der Patienten mit Komplettremissionen in den Behandlungsgruppen bei Patienten mit FLT3-TKD-Mutationen ähnlich waren, führte die Gilteritinib-Therapie zu ähnlichen Prozentsätzen von Komplettremissionen bei Patienten mit FLT3-TKD-Mutationen allein (19,0 %) und bei Patienten mit FLT3-ITD-Mutationen allein (20,5 %) (Tabelle S6). Bei den Patienten, die mit Gilteritinib behandelt wurden, war das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit FLT3-ITD-Mutationen allein (9,3 Monate) und bei Patienten mit FLT3-TKD-Mutationen allein (8,0 Monate) ähnlich. Die am häufigsten ko-mutierten Gene waren NPM1 (46,6%) und DNMT3A (31,0%). In allen Kohorten von Patienten mit Ko-Mutationen wurde mit Gilteritinib ein längeres Überleben als mit Chemotherapie beobachtet, insbesondere in der Kohorte der Patienten mit Doppelmutation (DNMT3A und NPM1). Der Ausgangswert der AXL-Expression hatte keinen Einfluss auf das Überleben mit Gilteritinib. (Einzelheiten finden sich in den Abbildungen S4 und S5.)

Gesamt waren 197 von 247 Patienten (79,8 %), die nach dem Zufallsprinzip der Gilteritinib-Gruppe zugewiesen worden waren, bei der Randomisierung transfusionsabhängig. Insgesamt 68 dieser 197 Patienten (34,5 %) wurden transfusionsunabhängig.

Sicherheit

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Gilteritinib und Chemotherapie betrug 18 Wochen (Interquartilsbereich, 9 bis 34) bzw. 4 Wochen (Interquartilsbereich, 4 bis 4); die Behandlungsexposition betrug 121,7 Patientenjahre bzw. 11,9 Patientenjahre. Die Inzidenz aller expositionsbereinigten unerwünschten Ereignisse, einschließlich derjenigen, die vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt eingestuft wurden, war in der Chemotherapie-Gruppe höher als in der Gilteritinib-Gruppe. Ähnliche Ergebnisse wurden bei unerwünschten Ereignissen beobachtet, die während der ersten 30 Tage der Behandlung auftraten, mit Ausnahme von Erhöhungen der Leber-Aminotransferase-Werte. (Einzelheiten sind in den Tabellen S7 und S8 enthalten.)

Tabelle 3.Tabelle 3. Inzidenz von unerwünschten Ereignissen während der Behandlung, die bei mindestens 20 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe auftraten (Population der Sicherheitsanalyse).

Häufigste unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher in der Gilteritinib-Gruppe waren febrile Neutropenie (45,9 %), Anämie (40,7 %) und Thrombozytopenie (22,8 %) (Tabelle 3 und Tabelle S9); dies waren auch die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades 3 oder höher, die von den Prüfärzten mit der Gilteritinib-Therapie in Verbindung gebracht wurden (Tabelle S10). Die Inzidenz der expositionsbereinigten unerwünschten Ereignisse des Grades 3 oder höher betrug 19,34 Ereignisse pro Patientenjahr in der Gilteritinib-Gruppe und 42,44 Ereignisse pro Patientenjahr in der Chemotherapie-Gruppe. Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher, die während der ersten 30 Tage der Behandlung auftraten, sind in Tabelle S8 dargestellt.

Die Inzidenz der expositionsbereinigten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, einschließlich derer, die vom Prüfer als arzneimittelbedingt angesehen wurden, betrug 7,11 Ereignisse pro Patientenjahr in der Gilteritinib-Gruppe und 9,24 Ereignisse pro Patientenjahr in der Chemotherapie-Gruppe. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die als mit der Gilteritinib-Therapie in Zusammenhang stehend angesehen wurden, waren febrile Neutropenie (23 Patienten), Anstieg des Alanin-Aminotransferase-Spiegels (11 Patienten) und Anstieg des Aspartat-Aminotransferase-Spiegels (10 Patienten). Arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen von Gilteritinib führten, traten bei 27 Patienten (11,0 %) auf; die häufigsten Ereignisse waren ein erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Spiegel (4 Patienten ), ein erhöhter Alanin-Aminotransferase-Spiegel (3 ) und eine Lungenentzündung (3 ) (Tabelle S11). Verlängerte, mit der Fridericia-Formel berechnete korrigierte QT-Intervalle (QTcF-Intervalle), die als möglicherweise mit der Gilteritinib-Therapie in Zusammenhang stehend angesehen wurden, traten bei 12 Patienten (4,9 %) auf, aber nur 1 Patient (0,4 %) hatte einen maximalen Anstieg des mittleren QTcF-Intervalls von mehr als 500 ms nach der Basislinie. Dosisreduzierungen traten bei 6 Patienten auf, die eine mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen.

In der Sicherheitspopulation von 355 Patienten gab es 251 Todesfälle, darunter 170 Todesfälle bei 246 Patienten (69,1 %) in der Gilteritinib-Gruppe und 81 Todesfälle bei 109 Patienten (74,3 %) in der Chemotherapie-Gruppe. In der Intention-to-Treat-Population betrug die Sterblichkeit nach 30 bzw. 60 Tagen in der Gilteritinib-Gruppe 2,0 % bzw. 7,7 % und in der Chemotherapie-Gruppe 10,2 % bzw. 19,0 %. Die häufigsten tödlichen unerwünschten Ereignisse in beiden Gruppen waren das Fortschreiten der Krankheit (30 Patienten in der Gilteritinib-Gruppe und 5 Patienten in der Chemotherapie-Gruppe) und Infektionen (28 Patienten bzw. 7 Patienten). Die häufigsten tödlichen unerwünschten Ereignisse, die vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt eingestuft wurden, waren in der Gilteritinib-Gruppe Lungenentzündung (3 Patienten), Dickdarmperforation (2) und septischer Schock (2); in der Chemotherapie-Gruppe waren es Sepsis (2 Patienten) und Atemstillstand (2) (Tabelle S12).