Furosemid

Furosemid ist ein Sulfonamidderivat und das am häufigsten verwendete Diuretikum bei Neugeborenen. Durch die Blockierung der NaCl-Rückresorption durch den Na/K/2Cl-Symporter in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife (TAL) können Furosemid und andere ähnliche „Schleifen“-Diuretika eine hochwirksame Diurese bewirken. Darüber hinaus induziert Furosemid eine erhöhte Prostaglandin-E2-Synthese (PGE2) durch die renale Cyclooxygenase 2.191 PGE2 ist auch ein direkter Inhibitor des Salztransports durch die TAL und wirkt außerdem als Vasodilatator, der den renalen Blutfluss und die glomeruläre Filtration erhöht und damit die diuretische Wirkung von Furosemid verstärkt.192 Durch diese Diurese verringert Furosemid das intravaskuläre Volumen, erhöht die systemische Venenkapazität und verringert den Lymphfluss in der Lunge, um die Ansammlung von interstitieller Flüssigkeit in der Lunge zu verringern.193 Zusätzlich zu seiner diuretischen Wirkung bewirkt die durch Furosemid induzierte PGE2-Synthese auch eine pulmonale Vasodilatation und verringert die Ansammlung von pulmonaler interstitieller Flüssigkeit.194 Darüber hinaus verringert Furosemid Entzündungsmediatoren wie Leukotriene und Histamin im Lungengewebe.195 Furosemid kann auf enteralem, intravenösem oder intramuskulärem Weg verabreicht werden; die orale Bioverfügbarkeit liegt bei Neugeborenen im Endstadium bei etwa 84 %.196 Die übliche Dosierung beträgt 1 bis 2 mg/kg intravenös, kann aber auch intramuskulär oder oral verabreicht werden. Eine Studie an 10 Frühgeborenen, deren mittleres GA bei der Geburt 27 Wochen betrug, zeigte, dass die T1/2-Zeit im Plasma bei Säuglingen unter 32 Wochen mehr als 24 Stunden betrug und bis zum terminkorrigierten Alter auf etwa 4 Stunden sank, was bedeutet, dass die Furosemid-Clearance mit der Reife zunimmt.197

Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen gehören Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyperkalziurie, Nephrokalzinose (das Risiko ist bei Frühgeborenen mit einer kumulativen Furosemid-Dosis von mehr als 10 mg/kg besonders hoch), Hypomagnesiämie, hypochlorämische Alkalose und Hyponatriämie.198 Die gleichzeitige Verabreichung eines Thiaziddiuretikums mit Furosemid kann die Häufigkeit von Nephrokalzinose verringern.199 Es wurde über Ototoxizität bei Furosemid-Exposition berichtet, insbesondere bei Frühgeborenen, bei denen eine Furosemid-Dosierung im 12-Stunden-Intervall häufig zu einer Furosemid-Akkumulation auf potenziell ototoxische Werte (mehr als 25 mcg/ml) führte.196 Obwohl ein solcher Hörverlust oft vorübergehend und reversibel ist, sollte bei der Pharmakotherapie mit Furosemid eine zusätzliche Schädigung durch die gleichzeitige Anwendung anderer ototoxischer Wirkstoffe wie Gentamicin in Betracht gezogen werden.200 Darüber hinaus sind Säuglinge mit BPD häufig in ihrem Flüssigkeitsbedarf eingeschränkt, um das Lungenödem zu reduzieren, und eine rasche Diurese bei der Verabreichung von Furosemid kann bei diesen Säuglingen zu Hypotonie führen. Erhöhte PGE2-Spiegel infolge der Anwendung von Furosemid können auch den Verschluss des Ductus arteriosus vermindern und das Risiko für hämodynamisch signifikante PDA erhöhen.201,202 Darüber hinaus kann die chronische Einnahme von Schleifendiuretika den paradoxen Effekt haben, dass sie den Pco2-Wert erhöhen, da sie Bikarbonat auf Kosten der Chloridausscheidung zurückhalten.

Furosemid-induzierte Diurese bei Frühgeborenen mit RDS, die mechanisch beatmet werden müssen, verbessert nachweislich die Lungencompliance, verbessert die funktionelle Residualkapazität und reduziert den für die Beatmung erforderlichen inspiratorischen Spitzendruck.203 Die tägliche Gabe von Furosemid über 3 Tage in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag verbesserte die Diurese und erleichterte eine schnellere Extubation in einer Studie mit 57 Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht, die wegen RDS mechanisch beatmet werden mussten.204 In einer anderen randomisierten Studie mit 99 Säuglingen im Alter von weniger als 30 Wochen führte die Anwendung von Furosemid zu einer kürzeren Dauer der mechanischen Beatmung und zu einem längeren Überleben im Vergleich zu Gruppen, die Thiazide oder keine Diuretika verwendeten.205 Allerdings stellten diese Forscher in einer nachfolgenden Studie fest, dass die routinemäßige Anwendung von prophylaktischem Furosemid bei Säuglingen mit RDS die pulmonalen Ergebnisse nicht verbesserte und darüber hinaus zu einer Volumendepletion und einem erhöhten Bedarf an Vasopressoren führte.206 Der jüngste Cochrane-Review zum Einsatz von Diuretika bei Frühgeborenen mit RDS kam zu dem Schluss, dass das Risiko einer klinisch signifikanten Hypotonie und einer PDA im Zusammenhang mit dem Einsatz von Furosemid den Nutzen der verbesserten kurzfristigen pulmonalen Ergebnisse überwiegt, und empfiehlt den routinemäßigen Einsatz von Furosemid bei Säuglingen mit RDS nicht.207

Ähnlich wie bei jüngeren Säuglingen mit RDS kann Furosemid auch bei älteren Säuglingen mit etablierter BPD die pulmonale Compliance, die Leitfähigkeit der Atemwege und den Widerstand verbessern. Eine kleine randomisierte Studie, in der die Lungenfunktion von 17 Säuglingen mit BPD vor und nach der Verabreichung von täglichen Dosen von 1 mg/kg Furosemid oder Placebo über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessen wurde, ergab einen geringeren Bedarf an Beatmungsgeräten, eine erhöhte pulmonale Compliance und eine verbesserte alveoläre Ventilation bei den Säuglingen in der Furosemid-Gruppe, nicht jedoch bei denen in der Placebo-Gruppe.208 Eine Cochrane-Studie über den Einsatz von Schleifendiuretika bei Säuglingen mit BPD kam jedoch zu dem Schluss, dass sich alle sechs Studien, die in die Studie aufgenommen werden konnten, nur auf pathophysiologische Parameter und nicht auf langfristige klinische Ergebnisse konzentrierten. Obwohl die Autoren feststellten, dass die langfristige Verabreichung von Furosemid die Oxygenierung und die Lungen-Compliance verbesserte, empfehlen sie keine routinemäßige Anwendung von Langzeit-Furosemid zur Vorbeugung oder Behandlung von BPD.209

Furosemid wurde Frühgeborenen mit BPD auch als Aerosol verabreicht. Bei direkter Verabreichung als Aerosol in die Lunge verringert Furosemid nachweislich den Bronchospasmus, indem es die Kontraktilität der glatten Muskulatur durch mehrere mögliche Mechanismen verringert, zu denen die Veränderung der Mastzellen- und sensorischen Epithelaktivierung in den Atemwegen, die verringerte Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Leukotriene und Histamin, die erhöhte Freisetzung von Prostaglandinen aus dem Gefäßendothel und die Hemmung der cholinergen Bronchokonstriktion gehören.195,210-212 Diese Art der Verabreichung bietet den Vorteil, dass die systemischen Nebenwirkungen möglicherweise verringert werden, während die gewünschten pulmonalen Wirkungen erhalten bleiben. Angesichts des Mangels an Daten aus randomisierten Studien über die Auswirkungen von aerosolierten Schleifendiuretika auf wichtige klinische Ergebnisse kann die routinemäßige oder dauerhafte Anwendung dieser Verabreichungsform auf der Grundlage der derzeitigen Erkenntnisse jedoch nicht gerechtfertigt werden.213