Einführung: Defining Terms

Frühere Daten zur Taxonomie von Cannabis wurden bereits überprüft (Russo, 2007), die hier zusammengefasst und ergänzt werden. Cannabis ist eine zweihäusige einjährige Pflanze aus der Familie der Cannabaceae, zu der traditionell auch der Hopfen (Humulus spp.) gehört. Alternativ wurde Cannabis auch den Moraceae, Urticaceae oder sogar den Celtidaceae zugeordnet, und zwar auf der Grundlage von Chloroplasten-Restriktionsstellen-Karten (Weigreffe et al., 1998) und Chloroplasten-Mat-K-Gensequenzen (Song et al., 2001). In jüngerer Zeit wurden acht Gattungen unter die Cannabaceae subsumiert: Celetis, Pteroceltis, Aphananthe, Chaetachme, Gironniera, Lozanella, Trema und Parasponia, die etwa 170 Arten umfassen (McPartland, 2018), was durch die genetische Analyse von vier Plastiden-Loci bestätigt wird (Yang et al., 2013). Aktuelle Forschungen an fossilen Pollenproben, die mit den ökologischen Assoziationen von Cannabis mit Steppenbegleitarten (Poaceae, Artemisia, Chenopodiaceae) und Humulus (Hopfen) mit Waldgattungen (Alnus, Salix, Populus) in Verbindung stehen, haben ergeben, dass Cannabis zwar vor mindestens 19,6 Millionen Jahren auf dem tibetischen Plateau entstanden zu sein scheint, aber auch in Europa seit mindestens einer Million Jahren heimisch ist (McPartland et al, 2018), und widerlegt die herkömmliche Weisheit, dass dieser „Lagerbewohner“ vom Menschen dorthin gebracht wurde.

Die Artzuordnung von Cannabis selbst ist sehr umstritten. Cannabis sativa, was „kultiviertes Cannabis“ bedeutet, wurde unter anderem von Fuchs im Jahr 1542 so benannt (Fuchs, 1999), eine Zuordnung 211 Jahre vor der Systematisierung der botanischen Binomialien durch Linnaeus in seinem Species Plantarum (Linnaeus, 1753). Lamarck schlug daraufhin Cannabis indica, eine kleinwüchsigere, berauschende indische Pflanze aus Indien, als eigene Art vor (Lamarck, 1783). In den folgenden Jahrhunderten blieb die Frage mit zwei gegensätzlichen Philosophien ungelöst. Ernest Small hat sich für das Konzept einer einzigen Art eingesetzt (Small und Cronquist, 1976). Polytypische Behandlungen von Cannabis fanden ebenfalls Anhänger (Schultes et al., 1974; Anderson, 1980), und zwar aufgrund morphologischer Kriterien, die eine Trennung von Cannabis sativa L. Cannabis indica Lam. und Cannabis ruderalis Jan. nahelegen, ein Schema, das durch systematische Chemotaxonomie unterstützt wird. Die Hauptkomponentenanalyse (PCA) von 157 Cannabis-Akzessionen aus der ganzen Welt, bei der die Allozymhäufigkeiten an 17 Genorten bewertet wurden, legt eine Trennung nahe (Hillig, 2005b). „Sativa“-Genpools aus osteuropäischen Ruderalproben wurden mit schmalblättrigen europäischen und zentralasiatischen Faser- und Samenpflanzen in Verbindung gebracht, während eine „Indica“-Gruppierung Samen- und Faserpflanzen aus dem Fernen Osten sowie breitblättrige Drogenpflanzen aus den meisten anderen Teilen der Welt sowie Wildformen vom indischen Subkontinent umfasste. Die zentralasiatischen Proben vom Straßenrand (Cannabis ruderalis) sollten eine dritte Gruppe darstellen. Gaschromatographie- (GC) und Stärke-Gel-Elektrophorese-Studien legten ebenfalls eine Artentrennung von sativa und indica nahe (Hillig und Mahlberg, 2004).

Agronomische Faktoren in 69 Proben legten die Einbeziehung von östlichem Hanf und Drogenpflanzen in Cannabis indica nahe (Hillig, 2005a), eine Einteilung, die durch Fragmentlängenpolymorphismen unterstützt wurde (Datwyler und Weiblen, 2006).

In jüngerer Zeit schien die PCA auf den Terpenoid-Gehalt als überzeugendsten chemotaxonomischen Marker zur Unterscheidung zwischen vermeintlichen Sativa- und Indica-Arten hinzuweisen (Elzinga et al., 2015). In ähnlicher Weise war die PCA geeignet, die Droge Cannabis von Hanf zu unterscheiden (Sawler et al., 2015). In einer neueren Studie wurde die Abgrenzung von Drogen-Cannabis von Hanf-Akzessionen durch die Genotypisierung von 13 Mikrosatelliten-Loci im gesamten Genom nachgewiesen, nicht nur von Genen, die die Cannabinoid- oder Faserproduktion beeinflussen (Dufresnes et al., 2017). Professor Giovanni Appendino hat das Vorhandensein des cis-Δ9-THC-Stereoisomers nur in den Hanf-Akzessionen festgestellt (Giovanni Appendino, persönliche Mitteilung). Angesichts des aktuellen Trends, Hanf mit Drogensorten zu kreuzen, um gesetzliche Beschränkungen für den THC-Gehalt zu vermeiden, könnten diese Unterscheidungen jedoch auf der Strecke bleiben.

Die Kontroverse um Cannabis-Arten, Cannabis sativa vs. indica vs. afghanica, hält bis heute unvermindert an und wird von den Protagonisten mit leidenschaftlichen Argumenten geführt (Clarke und Merlin, 2013, 2016; Small, 2015; McPartland und Guy, 2017; Small, 2017). Dieser Autor, der auf jeder Seite des Themas stand, hat sich dafür entschieden, die unversöhnliche taxonomische Debatte als unnötige Ablenkung zu vermeiden (Piomelli und Russo, 2016) und stattdessen zu betonen, dass nur die biochemischen und pharmakologischen Unterschiede zwischen den Cannabis-Sorten relevant sind. In seiner kürzlich erschienenen bahnbrechenden Übersichtsarbeit stimmte McPartland zu: „Die Kategorisierung von Cannabis als ‚Sativa‘ oder ‚Indica‘ ist zu einer Übung in Vergeblichkeit geworden. Die allgegenwärtige Kreuzung und Hybridisierung macht ihre Unterscheidung bedeutungslos.“ (McPartland, 2018) (S. 210).

Eine weitere unsinnige Nomenklaturkontroverse bezieht sich im allgemeinen Sprachgebrauch auf Cannabis-„Stämme“, eine Bezeichnung, die für Bakterien und Viren, aber nicht für Pflanzen angemessen ist (Bailey und Bailey, 1976; Usher, 1996; Brickell et al., 2009), insbesondere bei Cannabis, wo die chemische Sorte, abgekürzt „Chemovar“, die angemessenste Bezeichnung ist (Lewis et al, 2018).

Das Cannabisgenom und die alternative biochemische Produktion des Wirts

2011 war ein Meilenstein für die Cannabisgenomik, als Medical Genomics und Nimbus Informatics einen Online-Bericht über die vollständige Genomsequenz mit 400 Millionen Basenpaaren veröffentlichten, dem sich kurz darauf ein Entwurf des Genoms und des Transkriptoms anschloss (van Bakel et al., 2011).

Diese Entwicklung löste große Aufmerksamkeit und Kontroversen darüber aus, was sie bedeuten könnte. Während das menschliche Genom etwa 20 Jahre zuvor analysiert worden war, waren die Auswirkungen auf Cannabis Gegenstand zahlreicher Spekulationen.

Die Nachricht löste eine Flut neuer Forschungsarbeiten aus, aber in der angewandten Cannabisgenetik waren bereits erhebliche Fortschritte erzielt worden. Die Identifizierung und Synthese von Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) gelang 1964 in Israel (Gaoni und Mechoulam, 1964), aber erst viel später gelang die Klonierung seines Biosyntheseenzyms, der Tetrahydrocannabinolsäure-Synthase (THCA-Synthase) (Sirikantaramas et al., 2004; Abbildung 1). Es folgte die Kristallisation des Enzyms (Shoyama et al., 2005). Die Cannabidiol-Säure-Synthase, die Cannabidiol-Säure (CBDA), den Vorläufer von Cannabidiol (CBD), katalysiert, war bereits zuvor identifiziert und in reiner Form hergestellt worden (Taura et al., 1996; Abbildung 1). Diese Entwicklungen gaben den Anstoß für weitere Entdeckungen, darunter die archäologisch-phytochemische Entdeckung der THCA-Synthase in einem 2700 Jahre alten Cannabis-Cache aus einem Grab in Zentralasien zusammen mit zwei bisher nicht gemeldeten Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in der Gensequenz des Enzyms (Russo et al., 2008).

Bis 2011 waren die Enzyme für die Produktion der wichtigsten Phytocannabinoide identifiziert worden. In ähnlicher Weise hat die selektive, fortschrittliche Mendelsche Züchtung Cannabissorten hervorgebracht, die reich an spezifischen Einzelkomponenten sind. So wurden Pflanzen mit hohem THC- und CBD-Gehalt für die pharmazeutische Entwicklung gezüchtet (de Meijer et al., 2003; de Meijer, 2004), und analog dazu wurden Linien mit hohem Cannabigerol- (CBG) (de Meijer und Hammond, 2005) und Cannabichromen-Gehalt (CBC) gezüchtet (de Meijer et al., 2009a). Die selektive Züchtung erstreckte sich auch auf Propyl-Phytocannabinoid-Analoga, Tetrahydrocannabivarin (THCV), Cannabidivarin (CBDV), Cannabigerivarin (CBGV) und Cannabichromivarin (CBCV) (de Meijer, 2004). Die Verfügbarkeit von Pflanzen mit hohen Titern dieser „kleinen Cannabinoide“ verspricht interessante neue pharmazeutische Anwendungen (Russo, 2011; Russo und Marcu, 2017).

Der Zugang zum Cannabisgenom könnte die Herstellung von THC-Knockout-Pflanzen mittels CRISPR-Technologie (clustered regularly-interspaced short palindromic repeats) vereinfachen. Während dies für die industrielle Hanfzucht attraktiv sein könnte, hat eine frühere Generation der Pflanzenzucht bereits Hanfsorten hervorgebracht, die problemlos die internationalen Beschränkungen erfüllen, die einen THC-Gehalt von 0,1 % oder weniger verlangen (Wirtshafter, 1997; McPartland et al., 2000; Small und Marcus, 2003). Tatsächlich wurde auch cannabinoidfreies Cannabis ohne funktionelle Cannabigerolsäure-Synthase (Abbildung 1) auf konventionelle Weise hergestellt (de Meijer et al., 2009b). Somit bleibt unklar, ob eine gentechnische Veränderung von Cannabis überhaupt notwendig ist, da diese Pflanze mit ihrer unglaublichen Plastizität bereits eine große biochemische Vielfalt aufweist. Die Einführung von Cannabis mit gentechnisch veränderten Organismen (GVO) würde in bestimmten Teilen der Bevölkerung erhebliche Kontroversen auslösen und wahrscheinlich eine Reihe von rechtlichen Verwicklungen um Patent- und Züchtungsrechte nach sich ziehen.

Man kann sich leicht eine Vielzahl weiterer Science-Fiction-Szenarien vorstellen. In den 1990er Jahren verbreitete ein Internet-Hoax das Gerücht, ein apokrypher Professor Nanofsky habe Gene für die THC-Produktion in Orangen (Citrus x. sinensis (L.) Osbeck) eingeführt. Obwohl dies technologisch möglich wäre, wäre ein solcher Versuch angesichts der enormen Cannabinoid-Produktion von Cannabis selbst nicht mehr als eine Labor-Karnevalsnummer. Eine heimliche Pfefferminz-Chemovarie (Menthax piperita Lamiaceae) mit illegalen Phytocannabinoiden in den Drüsentrichomen ihrer Blätter könnte die logischere Wahl für solche subversiven Tagträume im Untergrund sein und Rhizome und Ausläufer entlang von Wasserläufen in die ganze Welt schicken.

Frühere Behauptungen über die Produktion von Cannabidiol aus Hopfen (Humulus lupulus L. Cannabaceae) und Flachs (Linum usitatissimum L. Linaceae) sind nicht belegt, aber Cannabigerolsäure und Cannabigerol wurden in südafrikanischem Helichrysum umbraculigerum Less. Asteraceae (Bohlmann und Hoffmann, 1979; Appendino et al., 2015; Russo, 2016; Abbildung 1), jedoch ohne Angabe der Konzentration. Diese Behauptung wurde kürzlich durch Spurenmengen bestätigt, die in getrockneten Proben von Pflanzenteilen beobachtet wurden (Mark Lewis, persönliche Mitteilung).

Da die Komplexität der rein biochemischen de-novo-Synthese von Cannabinoiden als nicht kosteneffizient erachtet wurde (Carvalho et al., 2017), wurden alternative mikrobielle Wirte vorgeschlagen (Zirpel et al., 2017). Im Jahr 2004 gelang die cDNA-Klonierung der THCA-Synthase, die die Umwandlung von Cannabigerolsäure (CBGA) in THC ermöglicht (Sirikantaramas et al., 2004), und es wurde eine 8%ige THCA-Produktion in Tabakhaarwurzeln (Nicotiana tabacum cv.Xanthi Solanaceae) bei CBGA-Fütterung nachgewiesen (Abbildung 1). Das Enzym wurde auch in dem Insekt Spodoptera frugiperda (J.E. Smith) Noctuidae (Herbstheerwurm) durch ein rekombinantes Baculovirus exprimiert. Anschließend wandte sich diese Forschungsgruppe der Hefe Pichia pastoris (jetzt Komagataella phaffii Phaff Saccharomycetaceae) zu (Taura et al., 2007; Abbildung 1) und erreichte eine Umwandlung von CBGA in THCA von 98 % innerhalb von 24 Stunden mit einer Ausbeute von 32,6 mg/L Medium. Eine rekombinante Form der THCA-Synthase erwies sich als 4,5-mal effizienter als in Cannabis und 12-mal effizienter als in S. frugiperda. Dieser Prozess wurde anschließend mit einer 64,5-fachen Verbesserung der Aktivität optimiert (Zirpel et al., 2018), wobei eine Produktion von 3,05 g/L THCA in K. phaffii nach 8 Stunden Inkubation bei 37 °C berichtet wurde. Eine einfache Berechnung zeigt, dass diese Ausbeute auch bei der Extraktion von nur 15 g 20% THCA aus Cannabiskraut erzielt werden könnte.

Die Produktion von Cannabis-Terpenoiden ist auch in anderen Wirten möglich. Saccharomyces cerevisiae Meyen ex E.C. Hansen Saccharomycetaceae-Mutanten, denen das Enzym Farnesyldiphosphat-Synthase fehlt, akkumulieren stattdessen Geranylpyrophosphat, das in die Produktion des medizinisch nützlichen Terpenoids Linalool umgelenkt wird (Oswald et al., 2007; Abbildung 1). In ähnlicher Weise haben andere Forscher die biosynthetischen Fähigkeiten der Mitochondrien in S. cerevisiae genutzt, um die Farnesyldiphosphat-Produktion von Sesquiterpenoiden zu steigern (Farhi et al., 2011), die allerdings nicht in Cannabis vorkommen.

Zurzeit sind die vorhandenen Cannabis-Genomsequenzen nicht vollständig annotiert. Folglich wird angewandtes Vorwissen und Detektivarbeit erforderlich sein, um praktische Daten über die genetische Funktion von Cannabis zu erhalten. Das größte Potenzial für derartige Untersuchungen liegt im Bereich der Epigenetik, die vererbbaren Veränderungen der Genexpression oder des Phänotyps der Pflanze zugrunde liegt. Der auffälligste Mangel ist das fehlende Wissen über die Regulierung der Cannabinoidproduktion. Das Verständnis der Biosynthesewege und der Regulierung der Terpensynthasen, die die Cannabis-Terpenoide produzieren, hat gerade erst begonnen (Booth et al., 2017) und ist nach wie vor ein reifes Ziel für zusätzliche Forschung (Russo, 2011).

Ein weiteres Problem bei der Cannabiszucht bleibt der Mangel an Belegexemplaren (die von der US Drug Enforcement Administration ohne Schedule I-Lizenz verboten sind) und die formale Hinterlegung von Chemovar-Zugängen in Saatgut- und Gewebedepots. Letzteres wurde von GW Pharmaceuticals und unabhängig davon von NaPro Research (Lewis et al., 2018) in der National Collection of Industrial, Food and Marine Bacteria (NCIMB) in Schottland durchgeführt. Viele Privatunternehmen scheuen die gemeinsame Nutzung von Keimplasma aufgrund rechtlicher Beschränkungen und der Angst vor dem Verlust des geistigen Eigentums.

Cannabis-Synergie

Im Jahr 1998 stellten die Professoren Raphael Mechoulam und Shimon Ben-Shabat die These auf, dass das Endocannabinoid-System einen „Entourage-Effekt“ aufweist, bei dem eine Vielzahl „inaktiver“ Metaboliten und eng verwandter Moleküle die Aktivität der primären endogenen Cannabinoide, Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol, deutlich erhöht (Ben-Shabat et al., 1998). Sie postulierten auch, dass dies dazu beiträgt zu erklären, warum pflanzliche Drogen oft wirksamer sind als ihre isolierten Bestandteile (Mechoulam und Ben-Shabat, 1999). Obwohl die Einzelmolekülsynthese nach wie vor das vorherrschende Modell für die Arzneimittelentwicklung ist (Bonn-Miller et al., 2018), wurde das Konzept der pflanzlichen Synergie zeitgleich ausgiebig demonstriert, wobei die pharmakologischen Beiträge von „kleineren Cannabinoiden“ und Cannabis-Terpenoiden zur pharmakologischen Gesamtwirkung der Pflanze angeführt wurden (McPartland und Pruitt, 1999; McPartland und Mediavilla, 2001; McPartland und Russo, 2001, 2014; Russo und McPartland, 2003; Wilkinson et al., 2003; Russo, 2011). Mehrere einschlägige Beispiele für den Entourage-Effekt bei Cannabis sind anschaulich:

In einer randomisierten kontrollierten Studie mit oromukosalen Extrakten auf Cannabisbasis bei Patienten mit hartnäckigen Schmerzen trotz optimierter Opioidbehandlung konnte sich ein THC-dominierter Extrakt nicht positiv von Placebo abgrenzen, während sich ein Ganzpflanzenextrakt (Nabiximols, vide infra) mit sowohl THC als auch Cannabidiol (CBD) als statistisch signifikant besser erwies als beide (Johnson et al,

In Tierstudien zur Analgesie erzeugt reines CBD eine biphasische Dosis-Wirkungs-Kurve, bei der kleinere Dosen die Schmerzreaktionen reduzieren, bis ein Spitzenwert erreicht wird, nach dem weitere Dosissteigerungen unwirksam sind. Interessanterweise entfällt bei der Anwendung eines Cannabisextrakts mit vollem Spektrum und äquivalenten CBD-Dosen die biphasische Reaktion zugunsten einer linearen Dosis-Wirkungs-Kurve, so dass der Pflanzenextrakt bei jeder Dosis analgetisch wirkt, ohne dass ein Deckeneffekt beobachtet wird (Gallily et al, 2014).

Eine kürzlich durchgeführte Studie mit mehreren menschlichen Brustkrebszelllinien in Kultur und implantierten Tumoren zeigte die Überlegenheit einer Behandlung mit einem Cannabisextrakt gegenüber reinem THC, was bei ersterem offenbar auf das Vorhandensein von geringen Konzentrationen von Cannabigerol (CBG) und Tetrahydrocannabinolsäure (THCA) zurückzuführen ist (Blasco-Benito et al, 2018).

Antikonvulsive Wirkungen von Cannabidiol wurden in den 1970er Jahren bei Tieren festgestellt, die ersten Versuche am Menschen fanden 1980 statt (Cunha et al., 1980). In einem kürzlich durchgeführten Experiment an Mäusen mit durch Pentylenetetrazol ausgelösten Krampfanfällen wurden fünf verschiedene Cannabisextrakte mit gleichen CBD-Konzentrationen verwendet (Berman et al., 2018). Obwohl alle Extrakte im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen Vorteile zeigten, wurden deutliche Unterschiede in den biochemischen Profilen der Nicht-CBD-Cannabinoide beobachtet, die wiederum zu signifikanten Unterschieden in der Anzahl der Mäuse, die tonisch-klonische Anfälle entwickelten (21,5 – 66,7 %), und in den Überlebensraten (85 – 100 %) führten, was die Relevanz dieser „kleinen“ Komponenten unterstreicht. Diese Studie unterstreicht die Notwendigkeit der Standardisierung in der pharmazeutischen Entwicklung, und obwohl sie als Unterstützung des therapeutischen Einzelmolekülmodells (Bonn-Miller et al., 2018) ausgelegt werden könnte, muss betont werden, dass komplexe pflanzliche Stoffe die amerikanischen FDA-Standards erfüllen können (Food and Drug Administration, 2015). Konkret haben zwei Medikamente auf Cannabisbasis die Zulassung erhalten, Sativex® (Nabiximols, US Adopted Name) in 30 Ländern und Epidiolex® in den Vereinigten Staaten.

Die Frage stellt sich also: Kann eine Cannabiszubereitung oder ein einzelnes Molekül zu rein sein und damit das Synergiepotenzial verringern? Jüngste Daten deuten darauf hin, dass dies durchaus möglich ist. Anekdotische Informationen von Ärzten, die Cannabisextrakte mit hohem CBD-Gehalt zur Behandlung schwerer Epilepsien wie dem Dravet- und dem Lennox-Gastaut-Syndrom verwenden, zeigten, dass ihre Patienten eine deutliche Verbesserung der Anfallshäufigkeit aufwiesen (Goldstein, 2016; Russo, 2017; Sulak et al., 2017), und zwar mit Dosen, die weit unter denen lagen, die in formellen klinischen Studien mit Epidiolex, einem 97 % reinen CBD-Präparat ohne THC, berichtet wurden (Devinsky et al., 2016, 2017, 2018; Thiele et al., 2018). Diese Beobachtung wurde kürzlich einer Meta-Analyse von 11 Studien mit insgesamt 670 Patienten unterzogen (Pamplona et al., 2018). Diese Ergebnisse zeigten, dass sich 71 % der Patienten mit CBD-haltigen Cannabisextrakten im Vergleich zu 36 % mit gereinigtem CBD verbesserten (p < 0,0001). Die Ansprechrate bei einer 50%igen Verbesserung der Anfallshäufigkeit war in den beiden Gruppen statistisch nicht unterschiedlich, und beide Gruppen erreichten bei etwa 10 % der Patienten einen anfallsfreien Status. Allerdings waren die mittleren Tagesdosen in den Gruppen sehr unterschiedlich: 27,1 mg/kg/d für reines CBD gegenüber nur 6,1 mg/kg/d für CBD-reiche Cannabisextrakte, eine Dosis, die nur 22,5 % derjenigen für CBD allein beträgt. Darüber hinaus war die Häufigkeit leichter und schwerer unerwünschter Ereignisse bei Patienten mit gereinigtem CBD im Vergleich zu Patienten mit CBD-reichen Extrakten nachweislich höher (p < 0,0001), ein Ergebnis, das die Autoren auf die niedrigere Dosis zurückführten, die ihrer Meinung nach durch die synergistischen Beiträge anderer Begleitstoffe erreicht wurde. Diese Beobachtungen unterstützen die Hypothese einer größeren Wirksamkeit von Cannabisextrakten, die mehrere krampflösende Komponenten wie CBD, THC, THCA, THCV, CBDV, Linalool und sogar Caryophyllen kombinieren (Lewis et al, 2018).

Diese und andere Studien bieten eine solide Grundlage für Cannabis-Synergien und unterstützen die Entwicklung von pflanzlichen Arzneimitteln im Vergleich zur Entwicklung von Einzelkomponenten (Bonn-Miller et al., 2018) oder der Herstellung durch Fermentationsmethoden in Hefe oder anderen Mikroorganismen. Ein Beispiel für die Leistungsfähigkeit der konventionellen selektiven Züchtung wird in Form einer Cannabis-Chemovarie mit dem Namen CaryodiolTM veranschaulicht (Abbildung 2), die einen erhöhten Caryophyllen-Gehalt (0,83 %) als CB2-Agonist sowie ein äußerst günstiges Typ-III-THC:CBD-Verhältnis von 1:39,4 aufweist. Ein solches Präparat könnte zur Behandlung zahlreicher klinischer Erkrankungen eingesetzt werden, darunter Schmerzen, Entzündungen, fibrotische Erkrankungen, Sucht, Angstzustände, Depressionen, Autoimmunerkrankungen, dermatologische Erkrankungen und Krebs (Pacher und Mechoulam, 2011; Russo, 2011; Xi et al., 2011; Russo und Marcu, 2017; Lewis et al., 2018). Die Herstellung einer solchen Kombination aus mikrobiellen Quellen könnte die Kombination von Cannabinoiden aus mehreren Hefearten erfordern und würde daher ein Kombinationsprodukt darstellen, das im Vergleich zu Cannabiszubereitungen aus Extrakten einer einzigen Art (z. B. Nabiximols), die in 30 Ländern weltweit als einheitliche Formulierung akzeptiert wurden (Food and Drug Administration, 2015), einem schwierigen regulatorischen Weg unterliegt.

Dieser Artikel hat kurz die jüngsten technologischen Versuche skizziert, „das Phytocannabinoid-Rad neu zu erfinden.“ Stichhaltige Argumente sprechen dafür, dass dies möglich ist, aber sollte man es auch tun? Die Daten, die das Vorhandensein von Cannabis-Synergien und die erstaunliche Plastizität des Cannabis-Genoms belegen, legen eine Realität nahe, die die Notwendigkeit alternativer Wirte oder sogar gentechnischer Veränderungen von Cannabis sativa überflüssig macht und damit beweist, dass „die Pflanze es besser kann.“

Beiträge des Autors

Der Autor bestätigt, dass er der einzige Autor dieser Arbeit ist und sie zur Veröffentlichung freigegeben hat.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Ich bin Forschungsdirektor des International Cannabis and Cannabinoids Institute. Wir betreuen Kunden, die im Cannabishandel tätig sind.

Danksagungen

Der Autor dankt den Mitarbeitern der Fernleihstelle der University of Montana in der Mansfield Library für die Bereitstellung von Forschungsmaterialien.