Das Ziel einer therapeutischen Intervention bei ischämischem Schlaganfall ist ischämisches Gewebe, das noch nicht irreversibel geschädigt ist.1 Die Identifizierung solchen Gewebes ist als Voraussetzung für aggressive therapeutische Maßnahmen wie die Thrombolyse wünschenswert.

Die CT ist in den meisten Krankenhäusern, die Schlaganfallpatienten behandeln, verfügbar und bleibt daher das einzige klinisch praktikable bildgebende Instrument zur Steuerung der Therapie des hyperakuten Schlaganfalls. Die unverstärkte CT zeigt weder den arteriellen Verschluss noch das Ausmaß der gestörten zerebralen Durchblutung zuverlässig an. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass der Erfolg der Thrombolyse innerhalb eines 6-stündigen Zeitfensters mit den anfänglichen CT-Befunden zusammenhängt.2 Bei Patienten mit subtiler Hypoattenuation in einem begrenzten Bereich, <33% der mittleren Hirnarterie (MCA), war der Nutzen der Behandlung mit rekombinantem Gewebeplasminogenaktivator ausgeprägter als bei Patienten mit normalem CT zu Beginn. Diese Beobachtung deutet auf das Vorhandensein von ischämischem, infarktgefährdetem Gewebe hin, das durch die Thrombolyse gerettet werden könnte, zusätzlich zu dem hypoabgeschwächten und vermutlich bereits irreversibel geschädigten Gewebe. Ziel unserer Studie war es, die Hypothese zu überprüfen, dass die im CT innerhalb von 3 Stunden nach Schlaganfallbeginn festgestellte Röntgenhyposchwächung den Kern einer schweren zerebralen Ischämie mit irreversibel geschädigtem Gewebe darstellt, das von ischämischem, aber potenziell lebensfähigem Gewebe umgeben ist. Zu diesem Zweck untersuchten wir die zerebrale Perfusion mit PET früh nach der CT.

Projekte und Methoden

Patientenauswahl und Management

Zwischen März 1996 und Mai 1998 wurden 32 Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten der Symptome und während der Betriebszeiten der PET-Einheit in unsere neurologische Abteilung eingeliefert. Vorläufige Beobachtungen bei 23 Patienten dieser Kohorte wurden in einem Forschungsbrief veröffentlicht.3 Bei der Aufnahme wurden die neurologischen Defizite anhand der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, 0 bis 42 Punkte) beurteilt.4 Sechsundzwanzig Patienten kamen für eine systemische Thrombolyse in Frage und wurden nach dem NINDS-Protokoll behandelt, das zuvor ausführlich beschrieben wurde.5 Die Thrombolyse wurde entweder kurz vor oder während der PET-Untersuchung eingeleitet. Sechs Patienten erhielten keine Thrombolyse: 1 hatte schwere frühe Infarktzeichen auf dem CT, 1 gab seine Zustimmung nicht, und 4 waren untersucht worden, bevor die Thrombolyse als therapeutische Option in unserer Abteilung eingeführt wurde.

CT-Untersuchungen

Bei der Aufnahme wurde routinemäßig ein unverstärktes Kopf-CT mit einem Siemens Somatom Plus 32-Scanner mit einer Schichtdicke von 4 mm vom Foramen occipitale bis zum Sellaraum und 8 mm darüber durchgeführt. Die CT-Scans wurden von einem erfahrenen Neuroradiologen (R.v.K.), der gegenüber den klinischen Symptomen, den CT- und MRT-Folgeuntersuchungen und den PET-Informationen verblindet war, auf frühe Anomalien untersucht, die als parenchymale Hypoattenuation oder kortikales Effacement definiert waren. Die Anomalien wurden auf den CT-Scans manuell abgegrenzt. Die Patienten wurden dann in die folgenden Gruppen eingeteilt: (1) CT normal und (2) CT abnormal: (A) Hypoattenuation beschränkt auf die Basalganglien, (B) Hypoattenuation der Basalganglien und des Kortex <33% des MCA-Territoriums, (C) Hypoattenuation beschränkt auf den Kortex <33% des MCA-Territoriums, und (D) Hypoattenuation der Basalganglien und des Kortex >33% des MCA-Territoriums. Eine fokale Hirngewebeschwellung mit kortikaler Erschlaffung wurde festgestellt, aber nicht weiter analysiert. Nach 2 bis 3 Wochen wurde das endgültige Infarktgebiet bei allen 29 überlebenden Patienten mit einem unverstärkten CT untersucht. Bei 3 Patienten, die vor diesem Zeitpunkt verstarben, diente das letzte Nachfolge-CT als Referenz. Der endgültige Infarkt wurde von einem von uns (J.R.) manuell abgegrenzt, wobei er für alle anderen Informationen blind war. Anschließend wurden Lage und Ausmaß des endgültigen Infarkts von zwei unabhängigen, erfahrenen Neurologen (S.S., M.G.) visuell mit der Lage und dem Ausmaß der frühen CT-Hypoabschwächung verglichen. Sie bewerteten, inwieweit (vollständig oder teilweise) das anfänglich hypoattenuierte Gewebe in einen Infarkt überging.

PET-Studien

Der zerebrale Blutfluss wurde unmittelbar nach der CT gemessen. Die PET-Studien wurden auf einem ECAT EXACT HR-Scanner (Siemens/CTI) in einem 2D-Datenerfassungsmodus durchgeführt, der 47 zusammenhängende 3-mm-Schichten mit 5 mm voller Breite bei halber maximaler rekonstruierter Auflösung in der Ebene lieferte.6 Der CBF wurde nach der H2O-IV-Bolus-Methode7 gemessen, wobei für jede Studie 60 mCi verwendet wurden. Da jedoch bei den meisten Patienten keine arteriellen Blutproben entnommen werden konnten, weil sie für eine intravenöse thrombolytische Behandlung in Frage kamen, wurde die regionale Traceraufnahme Voxel für Voxel im Kortex der betroffenen Hemisphäre bestimmt, und das prozentuale Verhältnis zum Mittelwert der kontralateralen Hemisphäre wurde als relatives Maß für die Perfusion verwendet. Der Schwellenwert für eine kritische kortikale Hypoperfusion wurde operativ auf 50 % H2O-Aufnahme festgelegt.8 In einer früheren quantitativen CBF-PET-Studie an Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall wurde gezeigt, dass dieses Perfusionsniveau einem kortikalen Blutfluss von <12 mL – 100 g-1 – min-1 entspricht,9 was den weithin akzeptierten Schwellenwert für eine kritische Hypoperfusion darstellt.1011 Eine nachträgliche Koregistrierung von PET- und CT-Daten war nicht möglich, da die Schichtdicke der Routine-CT-Scans zu groß war. Daher war die Auflösung der CT-Scans in z-Richtung im Vergleich zu den PET-Scans zu gering, um eine 3D-Volumenrekonstruktion und ein 3D-Matching zu ermöglichen. Da wir keine genauen anatomischen Vorgaben hatten, haben wir den Blutfluss nur im Kortex und nicht in den subkortikalen Strukturen untersucht. Der kortikale Randsaum wurde auf den PET-Scans definiert. Da die inneren Grenzen in den betroffenen Bereichen kaum abgrenzbar waren, wurde der kortikale Randsaum zunächst manuell unter Sichtkontrolle auf der nicht betroffenen Hemisphäre abgegrenzt und dann auf die Seite des Infarkts gespiegelt (Abbildung 1). Das Volumen der kritischen kortikalen Hypoperfusion wurde dann durch Schwellenwertbestimmung (Uptake <50%) des kortikalen Rands bestimmt. Volumina von Hypoperfusion ≤1 cm3 wurden ignoriert, um die Wahrscheinlichkeit der Einbeziehung technischer Artefakte zu verringern.

Statistik

Das Volumen des kritisch hypoperfundierten kortikalen Gewebes wurde zwischen den CT-Normal- und den CT-Anomal-Gruppen mittels Wilcoxon’s signed rank test verglichen. Nach der Median-Dichotomie der Werte für das Volumen der Hypoperfusion wurde ein exakter, zweiseitiger Test nach Fisher durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein einer CT-Hypoabschwächung (normal bzw. abnormal) und dem Ausmaß der kortikalen Hypoperfusion (unter dem Medianwert, klein, bzw. über dem Medianwert, groß) zu analysieren. Um festzustellen, ob eine kritische Hypoperfusion jenseits der hypoattenuierten Bereiche vorlag, wurden Patienten ohne kortikale Beteiligung im CT, d. h. solche mit einer auf die Basalganglien beschränkten Hypoattenuation, separat analysiert.

Ergebnisse

Zweiunddreißig Patienten (19 Männer, 13 Frauen) im Alter von 48 bis 76 Jahren (Mittelwert 65 Jahre) wurden in unsere Studie aufgenommen (Tabelle). Die CT wurde 20 bis 170 Minuten (Mittelwert 94 Minuten) nach Auftreten der Symptome durchgeführt, die PET 20 bis 120 Minuten (Mittelwert 67 Minuten) später. Eine kritische kortikale Hypoperfusion von >1 cm3 lag bei 24 Patienten (75 %) und eine Röntgenhypoattenuation bei 18 Patienten (56 %) vor: Bei 10 Patienten beschränkte sich die Hypoattenuation auf die Basalganglien (A); bei 3 Patienten wurde eine zusätzliche Hypoattenuation im Kortex festgestellt, die <33% des MCA-Territoriums abdeckte (B); bei 2 Patienten deckte sie >33% des MCA-Territoriums ab (D); und bei 3 Patienten beschränkte sich die Hypoattenuation auf den Kortex (C). Zwei der Patienten mit Basalganglien-Hypoattenuation (Gruppe 2A) wiesen zusätzlich eine kortikale Effazierung auf. Patienten mit einer frühen CT-Hypoattenuierung (n=18) unterschieden sich hinsichtlich des Alters oder des Zeitraums zwischen dem Auftreten der Symptome und der CT- bzw. PET-Untersuchung nicht von den Patienten mit normalen anfänglichen CT-Scans (n=14). Sie hatten jedoch höhere NIHSS-Scores (NIHSS 14 gegenüber 9, P=0,01).

Infarkte, die den gesamten Bereich der anfänglichen Hypoattenuation abdeckten, entwickelten sich bei allen Patienten mit früher CT-Hypoattenuation, aber auch bei 7 der 14 Patienten mit normaler anfänglicher CT. Bei einem der beiden Patienten mit Kortikalis-Effacement entwickelte sich dieser Bereich nicht zu einem Infarkt (Abbildung 2), bei dem anderen Patienten hingegen schon (Abbildung 3). Bei allen 18 Patienten mit CT-Hypoattenuation wurde im PET kritisch hypoperfundiertes Kortikalgewebe gefunden, aber auch bei 6 von 14 Patienten mit normalem CT-Scan gab es eine kritische kortikale Hypoperfusion von >1 cm3. Bei 7 von 24 Patienten mit kritischer kortikaler Hypoperfusion von >1 cm3 (Patienten 9, 10, 11, 15, 18, 19 und 20) entwickelte sich kein kortikaler Infarkt; alle hatten eine Thrombolyse erhalten. Von den 8 Patienten ohne kritische kortikale Hypoperfusion (≤1 cm3) hatte keiner eine Hypoattenuation im CT, und nur einer (Patient 3) entwickelte einen kortikalen Infarkt. Dieser Patient hatte keine Thrombolyse erhalten.

Das mittlere Volumen des kritisch hypoperfundierten Gewebes unterschied sich signifikant (P=0,0001, Wilcoxon-Test) zwischen der CT-Normal- (Mittelwert 13,9 cm3, Bereich 0 bis 71 cm3) und der CT-Abnormal-Gruppe (Mittelwert 116,3 cm3, Bereich 4 bis 389 cm3). Nach medianer Dichotomie der Werte für das Volumen der Hypoperfusion ergab der exakte, zweiseitige Test von Fisher einen engen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein einer CT-Hypoabschwächung und dem Ausmaß (klein versus groß) der kortikalen Hypoperfusion (P<0,002).

Im separaten Vergleich zwischen den 10 Patienten mit reiner Basalganglien-Hypoabschwächung und der Gruppe ohne CT-Hypoabschwächung wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. Das Volumen des kritisch hypoperfundierten kortikalen Gewebes unterschied sich signifikant (P=0,0004) zwischen der CT-Normal- (Mittelwert 13,9 cm3, Bereich 0 bis 71 cm3) und der CT-Basalganglien-Anomalie-Gruppe (Mittelwert 139 cm3, Bereich 4 bis 389 cm3). Es bestand auch ein enger Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von CT-Anomalien der Basalganglien und dem Ausmaß der kortikalen Hypoperfusion (P<0,002).

Auf dem abschließenden CT hatte sich die ischämische Läsion bei 7 dieser 10 Patienten von den Basalganglien auf den Kortex ausgedehnt, bei 6 trotz thrombolytischer Behandlung.

Diskussion

Das ideale Diagnoseinstrument für die Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls sollte nichtinvasiv sein, Informationen über den Schweregrad und das Ausmaß der Hypoperfusion liefern und den Anteil des bereits irreversibel geschädigten Gewebes abschätzen.

Die Hypoabschwächung auf dem CT, die auf ein ischämisches Ödem12 hinweist, war in unserer Studie häufig (56 %) und hoch prädiktiv für einen definitiven Infarkt (positiver prädiktiver Wert von 100 %). Selbst mit einer frühzeitigen thrombolytischen Behandlung konnte die Entwicklung eines Infarkts in hypoadhäsiven Bereichen nicht verhindert werden. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen der ECASS II-Studie, bei der hypoverdünntes Gewebe mit einer Wahrscheinlichkeit von 97 % (95 %, KI 95 % bis 98 %) in eine Nekrose überging.13 Das Ausmaß der Hypoverdünnung auf dem CT unterschätzt jedoch möglicherweise das Ausmaß der kritischen Ischämie, insbesondere zu einem frühen Zeitpunkt, da zu diesem Zeitpunkt die Zunahme des Gewebewassers noch zu gering sein kann, um auf dem CT sichtbar zu werden. Wie gezeigt, wiesen alle 10 Patienten mit einer auf die Basalganglien beschränkten Hypoattenuation auch eine kritische kortikale Hypoperfusion auf, und bei 7 von ihnen erstreckte sich die ischämische Läsion von den Basalganglien auf den Kortex. Auch bei 6 von 14 Patienten ohne Hypoattenuation wurde eine kritische kortikale Hypoperfusion festgestellt; alle erhielten eine Thrombolyse, und nur bei 2 von ihnen entwickelten sich kortikale Infarkte. Daher sollten Patienten mit einem normalen CT nicht a priori von einer aggressiven Therapie ausgeschlossen werden. Aufgrund des verzögerten Auftretens eines ischämischen Ödems sind negative CT-Befunde in diesem frühen Stadium (<3 Stunden) nur von begrenztem prädiktivem Wert.

Durchflussuntersuchungen können Aufschluss über den Schweregrad und das Ausmaß der Hypoperfusion geben, nicht aber über die Gewebeintegrität. Flussveränderungen sind zu Beginn der Symptome vorhanden, aber ihr Ausmaß kann im dynamischen Prozess der zerebralen Ischämie variieren. In der sehr frühen Phase ist der Bereich der Hypoperfusion gleichbedeutend mit dem Bereich des gefährdeten Gewebes, und seine Bewertung kann für therapeutische Entscheidungen hilfreich sein. Ob eine Hypoperfusion zu einer Nekrose führt, hängt nicht nur vom Schweregrad, sondern auch von der Dauer der Hypoperfusion ab.14 Dies könnte den begrenzten Vorhersagewert von CBF-Messungen allein zu nur einem Zeitpunkt erklären. Bei 17 von 24 Patienten mit kritischer kortikaler Hypoperfusion entwickelten sich kortikale Infarkte, in den meisten Fällen trotz thrombolytischer Therapie. Alle 7 Patienten, bei denen sich keine Infarkte entwickelten, hatten eine thrombolytische Therapie erhalten. Dies steht im Einklang mit kürzlich veröffentlichten Erkenntnissen, dass selbst kritisch hypoperfundiertes Gewebe durch eine frühe Reperfusion gerettet werden kann.15 Der positive prädiktive Wert einer frühen kritischen Hypoperfusion kann aus unseren Daten nicht abgeleitet werden, da die meisten Patienten mit Thrombolyse behandelt wurden. Daten über den natürlichen Verlauf dieser Patienten liegen derzeit nicht vor. Bei den 8 Patienten, bei denen keine kritische kortikale Hypoperfusion festgestellt wurde, gab es jedoch keine Hypoattenuation im CT, und nur bei einem Patienten entwickelte sich ein kortikaler Infarkt. Dieser Patient wurde nicht mit einer Thrombolyse behandelt. Auch hier bleibt die Spontanprognose dieser Patienten unbestimmt.

Die Kombination von CT- und Flussmessungen in unserer Studie zeigte, dass eine frühe Hypoattenuation auf dem CT nicht nur auf irreversible Gewebeschäden hinweist, sondern auch indirekte Informationen über den zerebralen Durchblutungszustand des Patienten liefert. Das Vorhandensein einer Hypoattenuation in diesem frühen Stadium, wie in unserer Population innerhalb der ersten 3 Stunden nach Auftreten der Symptome, spiegelt eine schwere Hypoperfusion in diesen Bereichen wider. Im Falle einer Hypoattenuation der Basalganglien sind solche Befunde ein Hinweis auf einen proximalen MCA-Verschluss.16 Bei diesen Patienten sind nicht nur die Basalganglien, sondern je nach Ausmaß des Kollateralflusses auch große Teile des kortikalen MCA-Gebiets von einer Ischämie bedroht. Diese Patienten können als Hochrisikopatienten angesehen werden, bei denen die Ischämie bereits irreversible Schäden in den Basalganglien verursacht hat, aber auch ausgedehnte kortikale Bereiche gefährdet, die durch eine frühzeitige Reperfusion gerettet werden könnten.15 Sie sollten dringend und ohne Verzögerung behandelt werden.

Parenchymale Hypoattenuation und kortikales Effacement, das auf eine Hirnschwellung hinweist, könnten zwei verschiedene Entitäten mit unterschiedlicher prognostischer Bedeutung darstellen. Während die parenchymale Hypoattenuation eine hohe Vorhersagekraft für irreversible Gewebeschäden hat, wurde das Schicksal des geschwollenen Hirngewebes nicht ausreichend analysiert. Wie in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt, können Bereiche mit fokalen Schwellungen vor dem Infarkt gerettet werden (Abbildung 2), in anderen Fällen können sie jedoch trotz thrombolytischer Therapie irreversibel geschädigt werden (Abbildung 3).

Die größte Einschränkung der frühen CT-Anomalien ist ihre Subtilität, die eine Bewertung erschwert. Kürzlich wurde berichtet, dass selbst unter erfahrenen Klinikern ein erheblicher Mangel an Übereinstimmung bei der Erkennung und Quantifizierung von frühen CT-Anomalien besteht.17 Unter den Untersuchern diente jedoch der Befund von einem Neuroradiologen als Goldstandard. Um die Qualität des Goldstandards zu beurteilen, wurde bewertet, ob die Lage des CT-Befundes in die Läsionslokalisation nach 24 Stunden einbezogen wurde. Der positive prädiktive Wert betrug 96 % (95 % CI, 92 % bis 100 %). Wir verwendeten auch das Nachfolge-CT als interne Kontrolle, um die Qualität der CT-Messung zu beurteilen. Alle vom Neuroradiologen auf dem Basis-CT festgestellten hypodensen Bereiche wurden auf den Folgescans zu Infarkten (100 % positiver Vorhersagewert). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die korrekte Bewertung der frühen Hypoattenuation erlernbar ist. Wie gezeigt18 , trägt eine adäquate Schulung dazu bei, die Erkennung früher Infarktzeichen zu verbessern, und sollte daher für alle Ärzte, die mit der Behandlung akuter Schlaganfälle befasst sind, obligatorisch sein. Die vom AHA Stroke Council19 empfohlene fachkundige Ablesung von CTs ist nicht nur für die Erkennung früher Infarktzeichen, sondern auch für die zuverlässige Erkennung von Blutungen wichtig.20

Eine Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass zwischen CT- und PET-Scans ein Zeitunterschied von einer Stunde bestand. Eine solche Zeitverzögerung ist jedoch bei vergleichenden Studien unvermeidlich, und es wurden alle Anstrengungen unternommen, dieses Zeitintervall so kurz wie möglich zu halten. Die Tatsache, dass die Thrombolyse kurz vor oder während der PET-Untersuchung eingeleitet wurde, dürfte den zerebralen Blutfluss nicht beeinflusst haben, da die Rekanalisierung ein zeitaufwändiger Prozess ist, der selbst bei lokaler Thrombolyse in der Regel ≈2 Stunden dauert.21

In Zukunft könnte die CT durch eine neue MRT-Technologie ersetzt werden.22 Die kombinierte diffusions- und perfusionsgewichtete Bildgebung könnte in der Lage sein, irreversible Gewebeschäden darzustellen und auf das Vorhandensein einer Penumbra hinzuweisen.2324 Allerdings wurde kürzlich berichtet, dass Diffusionsveränderungen bei Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke vorhanden und auch reversibel sind.25 Daher muss noch mehr grundlegende und klinische Arbeit geleistet werden, bevor diese Technik zuverlässig in der klinischen Routine eingesetzt werden kann.2627 Außerdem wird diese anspruchsvolle und teure Technik in naher Zukunft in den meisten kommunalen Krankenhäusern, in denen derzeit die Mehrzahl der Schlaganfallpatienten behandelt wird, nicht zur Verfügung stehen.

Zusammenfassend zeigen unsere Beobachtungen, dass subtile CT-Anomalien bei Patienten, die für eine Thrombolyse in Frage kommen, häufig innerhalb von drei Stunden nach Auftreten der Symptome gefunden werden. Die in der CT festgestellte Gewebehypoatuation deutet auf eine irreversible Schädigung in dieser Region hin. Die PET zeigt, dass die CT möglicherweise nur den am stärksten betroffenen Teil, d. h. die Spitze des Eisbergs, wiedergibt und das Ausmaß des ischämisch geschädigten, aber potenziell rettbaren Gewebes unterschätzt.

Fußnoten