Das Makrolactam-Naturprodukt FK506 (Tacrolimus), wirkt als starkes und klinisch nützliches Immunsuppressivum durch Unterbrechung von Signalereignissen, die durch die Calcium-abhängige Serin/Threonin-Proteinphosphatase, Calcineurin (CaN), in T-Lymphozyten vermittelt werden. Sein Wirkmechanismus beinhaltet die Bildung eines Molekülkomplexes mit dem intrazellulären FK506-bindenden Protein 12 (FKBP12), wodurch es die Fähigkeit erlangt, mit CaN zu interagieren und dessen Zugang zu verschiedenen Substraten und deren Dephosphorylierung zu beeinträchtigen. Unter den CaN-Substraten, deren Aktivität durch FK506 verändert wird, spielen die Nuklearfaktoren aktivierter T-Zellen (NFAT), eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die die Lymphokin-Genexpression regulieren, nachweislich eine wichtige Rolle bei der FK506-induzierten Immunsuppression. In den letzten Jahren wurden weitere Mitglieder der FKBP- und NFAT-Proteinfamilien identifiziert, was weitere Einblicke in die Komplexität der biologischen Wirkungen von FK506 ermöglicht. Darüber hinaus ist klar geworden, dass FK506 vor allem durch die Hemmung von CaN mehrere biochemische Prozesse in einer Vielzahl von Zellen außer Lymphozyten verändert. Dies könnte die Ursache für die unerwünschten Nebenwirkungen des Medikaments sein, darunter Neurotoxizität und Nephrotoxizität. In der medizinischen Chemie wurden umfangreiche Anstrengungen unternommen, um Analoga von FK506 zu entwickeln, in der Hoffnung, Verbindungen mit einem verbesserten therapeutischen Index zu finden, die einen breiteren therapeutischen Nutzen haben könnten als das Ausgangsmedikament. Diese Bemühungen führten zu mehreren Verbindungen mit einzigartigen biochemischen Eigenschaften, die auf eine Dissoziation zwischen immunsuppressiven und toxischen Eigenschaften hindeuten, was den Weg zur Entwicklung sichererer FK506-bezogener Immunsuppressiva ebnen könnte.