Exondys 51 (Eteplirsen) ist eine von Sarepta Therapeutics entwickelte injizierbare Lösung.

Es ist für die Behandlung von Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) indiziert, und das Medikament ist speziell für die Behandlung von Patienten mit Dystrophin-Proteinmangel geeignet.

Ein neuer Zulassungsantrag für Exondys 51 wurde am 26. Juni 2015 bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingereicht. Die FDA erteilte im September 2016 eine beschleunigte Zulassung und machte es damit zum ersten Medikament, das in den USA für die Behandlung von DMD zugelassen wurde.

Duchenne-Muskeldystrophie – Ursachen und Symptome

DMD ist eine genetische Erkrankung, von der schätzungsweise einer von 3.500-5.000 Männern weltweit betroffen ist. Es handelt sich um eine schwere Form der Muskeldystrophie, die durch eine Mutation des Dystrophin-Proteins in den Muskeln verursacht wird, das als Schutzschicht fungiert.

Das Dystrophin-Gen ist das größte in der Natur vorkommende Gen und enthält 79 Exons. Untersuchungen an DMD-Patienten ergaben, dass eine häufige Ursache für Mutationen die Deletion von Exon 51 bei der Bildung des Dystrophin-Proteins ist. Dies trat bei 13 % der Männer auf.

Die Krankheit schreitet schnell voran und führt zum Verlust der Muskeln in den Oberschenkeln und der Beckenregion, gefolgt von den Muskeln in den Oberarmen, im Nacken und in anderen Körperregionen. Meist sind Männer betroffen, da es sich um einen X-chromosomal-rezessiven Gendefekt handelt, der ohne bekannten familiären Erbgang auftritt.

Zu den mit der Krankheit verbundenen Symptomen gehören häufig Müdigkeit, Lernschwierigkeiten, Muskelschwäche und Deformierungen sowie fortschreitende Schwierigkeiten bei der Motorik, Pseudohypertrophie der Zungen- und Wadenmuskulatur und Atemstörungen. Die Symptome können vor dem sechsten Lebensjahr oder im frühen Kindesalter auftreten.

Wirkungsmechanismus von Exondys 51

Exondys 51 ist ein Antisense-Oligonukleotid, das mit Hilfe der Phosphorodiamidat-Morpholin-Oligomer-Technologie (PMO) von Sarepta hergestellt wird. Das Medikament bindet an das Exon 51 des Dystrophin-Gens und ermöglicht so den Ausschluß des Exons während der Expression des Dystrophin-Gens.

Das Skippen des Exons 51 ermöglicht die verkürzte Produktion des Dystrophin-Proteins. Dadurch wird ein kürzeres Dystrophin-Protein produziert, was das Fortschreiten der DMD bei den Patienten verlangsamt.

Klinische Studien zu Exondys 51

Die amerikanische FDA hat Exondys 51 aufgrund der Ergebnisse der klinischen Studien Studie 28, Studie 33, Studie 201/202 und PROMOVI zugelassen.

Studie 28 und Studie 33 waren zwei kleine explorative Phase-1-Studien, die durchgeführt wurden, um das Potential von Eteplirsen zu untersuchen, die Dystrophin-Expression zu erhöhen.

In Studie 33 wurden kleine Dosen von Eteplirsen (bis zu 0,9 mg) in die Fußmuskeln von sieben DMD-Patienten injiziert. In Studie 28 wurde Eteplirsen in Dosen von 0,5mg/kg bis 20mg/kg einmal wöchentlich über 12 Wochen an 19 Patienten mit DMD intravenös verabreicht. Beide Studien berichteten über einen Anstieg der Dystrophin-Expression.

Studie 201 war eine einzentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studie, die an 12 Probanden (Jungen) mit DMD durchgeführt wurde.

Vier Probanden in der Studie wurden randomisiert, um eine wöchentliche IV-Infusion von 30mg/kg zu erhalten, während weitere vier eine IV-Infusion von 50mg/kg erhielten, und die übrigen erhielten während der ersten 24 Wochen Placebo. In Woche 25 wurden von den vier Probanden, die auf Placebo randomisiert worden waren, zwei auf eine offene Eteplirsten-Infusion von 30 mg/kg umgestellt, während die beiden anderen 50 mg/kg erhielten.

Studie 201 wird als offene Erweiterungsstudie mit der Bezeichnung Studie 202 fortgesetzt. Die multiplen funktionellen Endpunkte der Studie waren der Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT), das North Star Ambulatory Assessment (NSAA) und eine Reihe von Messungen der Lungenfunktionen.

Beide Studien haben den primären Wirksamkeitsendpunkt erreicht und zeigten einen Anstieg der Dystrophinwerte in den Wochen 12, 24 und 48 und ein beträchtliches Maß an Gehfähigkeit und klinischer Funktion während des 6MWT.

PROMOVI ist eine laufende 48-wöchige, offene, multizentrische Phase-III-Studie, die an 160 Patienten mit genotypisch bestätigter DMD durchgeführt wird.

Die Probanden in der Studie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, wobei die Behandlungsgruppe einmal wöchentlich eine IV-Infusion von 30mg/kg Eteplirsen erhielt und die unbehandelte Gruppe keine Behandlung erhielt.

Die Probanden in der Gruppe werden anhand der Veränderung der 6MWT-Differenz vom Ausgangswert bis zur Woche 48 sowie der prozentualen Zunahme der Dystrophin-positiven Fasern und des maximalen inspiratorischen und exspiratorischen Drucks in Prozent bewertet.