Abstract

Das histiozytäre Sarkom (HS) ist eine seltene, aggressive Malignität. Läsionen, die früher als HS bezeichnet wurden, waren in der Regel Non-Hodgkin-Lymphome und keine HS. Daher war die auf lymphatische Neoplasmen ausgerichtete Chemotherapie häufig erfolgreich, aber es ist unklar, ob diese Schemata für HS ideal sind. Wir stellen einen 33-jährigen Afrikaner vor, der sich wegen einer Glomerulonephritis mehreren Nierentransplantationen unterzog. In der Folge entwickelte er HS in den oberen Atemwegen und an mehreren Hautarealen. Der Patient erhielt Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP), gefolgt von Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE), doch die Hautbeteiligung schritt kontinuierlich fort. Die Behandlung mit Cladribin, hochdosiertem Cytarabin, G-CSF und Mitoxantron (CLAG-M) führte zu einem teilweisen Ansprechen und fast zum Verschwinden der Erkrankung. Letztendlich erreichte der Patient nach einer myeloablativen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation eine komplette Remission. Die Tatsache, dass HS nach einer Transplantation eines soliden Organs auftritt, wirft die Frage auf, ob es sich bei HS um eine potenzielle posttransplantative Malignität handelt. Über die Verwendung von CLAG-M bei HS wurde bisher nicht berichtet. In diesem Fall war eine auf Histiozyten gerichtete Chemotherapie mit CLAG-M den auf Lymphome gerichteten Therapien überlegen.

1. Einleitung

Das histiozytäre Sarkom ist ein seltenes Neoplasma, das in der WHO-Klassifikation der histiozytären und dendritischen Zellneoplasmen definiert ist und aus malignen Zellen besteht, die morphologische und immunphänotypische Merkmale von reifen Histiozyten aufweisen. Es handelt sich um eine extrem seltene Erkrankung des Erwachsenenalters, die nur einen kleinen Prozentsatz aller lymphomatoiden Neoplasien ausmacht. HS tritt im Durchschnittsalter von 46 Jahren auf, wobei es keine offensichtlichen geschlechtsspezifischen oder erblichen Prädiktoren gibt. Obwohl es manchmal in Verbindung mit Non-Hodgkin-Lymphomen und Keimzelltumoren auftritt, wurde bisher keine Vorläuferläsion oder ein ätiologischer Erreger identifiziert. Die meisten HS-Fälle haben einen aggressiven klinischen Verlauf, wobei die meisten Patienten innerhalb eines Jahres nach der Diagnose an einer fortschreitenden Erkrankung sterben.

Der Begriff „histiozytäres Lymphom“ hat sich im Laufe der Jahre erheblich weiterentwickelt und wurde früher austauschbar mit HS verwendet. Retrospektive Studien haben jedoch gezeigt, dass es sich bei fast allen Läsionen, die früher als histiozytäres Lymphom bezeichnet wurden, in Wirklichkeit um B-Zell- oder T-Zell-Immunoblasten oder, häufiger, um anaplastische großzellige Lymphome und nicht um echte histiozytäre Läsionen handelt. In der aktuellen Literatur wird der Begriff „echtes histiozytäres Lymphom“ nun synonym mit histiozytärem Sarkom verwendet.

HS mit Manifestationen im Kopf- und Halsbereich ist besonders selten, und nur wenige Fälle wurden in der Literatur vorgestellt. De Vos et al. beschrieben einen Fall, bei dem sich bei einer 64-jährigen Frau eine Halsmasse und eine Schilddrüsenunterfunktion zeigten. In ähnlicher Weise berichteten Yu und Yang über primäre HS bei einem 69-jährigen Mann mit beidseitiger knotiger Vergrößerung der Schilddrüse. 2007 stellten Alexiev et al. den ersten Fall von HS mit vorherrschender Spindelzellkomponente bei einem 41-jährigen Mann mit präaurikulärer Schwellung, Kopfschmerzen, Kieferschmerzen und Trismus vor. Akiba et al. berichteten über HS der Ohrspeicheldrüse bei einer 53-jährigen Frau mit einer schmerzhaften präaurikulären Masse. Es wurden mehrere Fälle von HS im Gehirn und im Zentralnervensystem beschrieben.

Im Gegensatz zu lokalisierten Erkrankungen, die mit einer Operation oder Strahlentherapie wirksam behandelt werden können, nimmt die multifokale HS einen aggressiven Verlauf, wobei die meisten Patienten innerhalb eines Jahres nach der Diagnose an der Krankheit sterben. Angesichts der häufigen Fehldiagnose von Non-Hodgkin-Lymphomen als HS scheinen lymphomorientierte Chemotherapieschemata wie CHOP bei HS erfolgreich zu sein, obwohl unklar ist, ob echtes HS gut auf diese Schemata anspricht. Angesichts des schlechten Ansprechens von echtem HS auf eine Lymphom-gerichtete Therapie und der schlechten Prognose sind alternative therapeutische Ansätze erforderlich. Wir beschreiben einen Fall von disseminierter HS der oberen Atemwege und der Haut bei einem Mann, der sich zwei Nierentransplantationen unterzogen hatte.

2. Fallbeschreibung

Dieser 33-jährige Mann ist in Zentralafrika geboren und aufgewachsen, und in seiner Anamnese waren zwei Nierentransplantationen wegen Glomerulonephritis aufgeführt. Er wurde unter einer Immunsuppressionstherapie mit Mycophenolat, Tacrolimus und Prednison behandelt. Er stellte sich bei seinem Nephrologen vor und klagte über mehrere Monate anhaltende Halsschmerzen. Er wurde aufgrund der vermuteten Diagnose eines gastroösophagealen Refluxes mit Esomeprazol behandelt. Dies verschaffte ihm vorübergehend Erleichterung, doch im Laufe der folgenden drei Monate verschlechterten sich die Symptome und es kam zu Schluckstörungen bei Tabletten und fester Nahrung sowie zu einem fortschreitenden Husten mit vermehrter Schleimabsonderung.

Die sich verschlimmernden Symptome veranlassten ihn, sich in der Notaufnahme vorzustellen, wo er zur Untersuchung in die HNO-Klinik überwiesen wurde. Die flexible indirekte Laryngoskopie zeigte multiple Läsionen entlang des Waldeyer-Rings und der supraglottischen Region. Es gab eine Unregelmäßigkeit im unteren Bereich der linken Tonsille und eine exophytische unregelmäßige Masse, die die Kehlkopffläche der Epiglottis einschloss. Ähnliche Läsionen waren an den Arytenoiden vorhanden (Abbildung 1). Alle Läsionen schienen von submuköser Natur zu sein, mit glatten Oberflächen und ohne sichtbare Ulzeration. Ein CT-Scan des Halses zeigte mehrere polypoide Massen, die die Supraglottis mit einer gewissen Verengung der Atemwege, lobulierte Ränder der Gaumenmandeln und verstreute subzentimetrische zervikale Lymphknoten einschlossen (Abbildung 2).

(a)

(b)

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Abbildung 1

Farbaufnahmen, die während der flexiblen indirekten Laryngoskopie gemacht wurden. Die Vallecula ist nicht betroffen, und auf der laryngealen Oberfläche der Epiglottis ist eine unregelmäßige Masse zu sehen (a). An den beidseitigen Arytenoiden sind unregelmäßige, submuköse Wucherungen zu sehen, mit Sekretansammlungen in der postkrikoidalen Region (b).

Abbildung 2

Nichtkontrast-Computertomographie. Sagittale und axiale Schnitte zeigen einen verengten Atemweg und eine Verdickung des Kehldeckels (Cursor für die Höhe) sowie subzentimetergroße zervikale Lymphknoten.

Der Patient unterzog sich einer mikroskopgestützten direkten Laryngoskopie mit mehreren gezielten Biopsien der verdächtigen Läsionen. Die Histopathologie ergab eine Ansammlung von atypischen Histiozyten, die immunhistochemisch positiv für CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (fleckig) und Lysozym gefärbt waren (Abbildung 3). Die malignen Zellen waren negativ für CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 und ALK und wiesen kaum MPO-Färbung auf. LMP1-Immunhistochemie und EBER-Hybridisierung in situ waren negativ. Die endgültige Diagnose lautete histiozytäres Sarkom.

Abbildung 3

(a) Mikrophotographie der histiozytären Sarkomzellen. Bei starker Vergrößerung sind die neoplastischen Zellen aus der ursprünglichen Oropharynxbiopsie mittelgroße bis große Zellen mit unregelmäßigen Kernkonturen, zarter Kernmembran und reichlich blassem Zytoplasma, die mit atypischen Histiozyten übereinstimmen (H&E, Originalvergrößerung 400x). (b) Immunhistochemische Merkmale der histiozytären Sarkomzellen. Die Sarkomzellen sind positiv für CD68 (b, Originalvergrößerung 200x), Lysozym (nicht gezeigt) und CD45 (nicht gezeigt). Etwa 10 % der Sarkomzellen sind positiv für Ki-67 (nicht gezeigt).

Ein PET/CT zeigte eine hypermetabolische Aktivität der Gaumenmandeln, der Epiglottis und der bilateralen aryepiglottischen Falten. Es gab keine positiven Halsknoten, aber es gab eine hypermetabolische Aktivität in zwei subkutanen Knoten, die über der rechten lateralen Hüfte und dem linken Oberschenkel lagen (Abbildung 4). Eine erneute Endoskopie ergab zusätzliches abnormales Gewebe im Nasopharynx und entlang der linken unteren Nasenmuschel, zusammen mit der zuvor festgestellten supraglottischen Erkrankung. Um dieses seltene Neoplasma genauer zu charakterisieren, wurden eine Nasenendoskopie, eine erneute direkte Laryngoskopie und eine bilaterale Tonsillektomie durchgeführt. Die linke untere Nasenmuschel und der beidseitige Nasopharynx wiesen das gleiche histiozytäre Neoplasma auf wie zuvor, aber die Tonsillektomie-Proben zeigten keine Anzeichen von Malignität. Eine Knochenmarksbiopsie war normal.

Abbildung 4

(a, b und c) Fotografien einer Hautläsion vor einer CLAG-M, nach einer CLAG-M und nach einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation. (d, e und f) Projektion der maximalen Intensität aus der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) des Oberkörpers und der unteren Extremitäten. Die Bilder entsprechen dem Zeitpunkt der Hautläsionen, die in (a)-(c) fotografiert wurden. (d) Nach einer CHOP-Therapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) und einer Zusatztherapie mit Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE) kam es zu einem Fortschreiten der Hauterkrankung mit zahllosen kutanen Herden im PET. (e) Nach der CLAG-M-Therapie waren die Hautläsionen nahezu verschwunden. Die PET zeigte eine Verbesserung der kutanen Herde im Einklang mit dem Ansprechen auf die Therapie. (f) Fünf Monate nach der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation gibt es keine Hinweise auf einen metabolisch aktiven Tumor.

Der Patient erhielt Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP). Nach drei Zyklen klangen seine Symptome ab, und die Endoskopie der oberen Atemwege wurde normal. Die PET/CT-Untersuchung zeigte keine abnorme FDG-Aufnahme im Halsbereich, aber vermehrte Bereiche mit subkutaner hypermetabolischer Aktivität. Er entwickelte hyperpigmentierte Knötchen an Armen und Beinen, die sich in Biopsien als histiozytäres Sarkom herausstellten. Er erhielt Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE), wobei die Hauterkrankung weiter fortschritt. Cladribin, hochdosiertes Cytarabin, G-CSF und Mitoxantron (CLAG-M) führten zu einem teilweisen Ansprechen mit nahezu verschwundenen Hautläsionen bei Untersuchung und PET/CT. Das Dosierungsschema für CLAG-M ist in Tabelle 1 aufgeführt. Er erhielt 2 Zyklen wöchentliches Vinblastin und anschließend eine myeloablative allogene hämatopoetische Zelltransplantation mit Cyclophosphamid/TBI von einem passenden Geschwisterspender. Die Hautknötchen bildeten sich in den darauf folgenden 2 Monaten zurück. Sechzig Tage nach der Transplantation ergab ein PET/CT keinen Hinweis auf einen metabolisch aktiven Tumor (Abbildung 4). Der Patient starb 9 Monate nach der Transplantation an einer Lungenentzündung. Die Autopsie ergab keinen Hinweis auf HS.

3. Diskussion

Sarkome im Kopf- und Halsbereich sind extrem selten und machen weniger als 1 % aller bösartigen Erkrankungen in diesem Bereich aus. Das histiozytäre Sarkom ist ein aggressiver, hochgradiger Tumor, der typischerweise in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird. Die Diagnose ist nicht nur schwierig, es gibt auch keine Leitlinien oder etablierten Behandlungsstandards für HS. Die optimale Behandlung für disseminierte HS ist nicht definiert worden, aber angesichts der historischen Fehldiagnose von Non-Hodgkin-Lymphomen als HS wird es typischerweise als Lymphom mit systemischer Chemotherapie behandelt.

Frühere Studien mit extranodalem HS haben Chemotherapie, häufig CHOP oder CHOP-ähnliche Schemata, in der Erstbehandlung plus oder minus adjuvante Bestrahlung, mit ICE-Therapie als Salvage eingesetzt. Lokalisierte Erkrankungen haben eine recht gute Prognose bei lokaler Therapie wie XRT oder chirurgischer Exzision. In einem Bericht über 14 Fälle wird der Fall eines HS in der Nasenhöhle geschildert, das gut auf eine breite Exzision und Bestrahlung ansprach. In einem zweiten Bericht über 5 Fälle wurde ein Fall einer lokalisierten Erkrankung des Gaumens beschrieben, die erfolgreich allein durch eine Operation behandelt werden konnte. Die vier anderen Fälle starben innerhalb von 15 Monaten nach der Diagnose an einem progressiven histiozytären Sarkom. HS im ZNS wurde mit einer Vielzahl von Methoden in unterschiedlichen Kombinationen behandelt. Der wohl häufigste Ansatz ist die Teilresektion des Tumors, gefolgt von einer adjuvanten Strahlen- und Chemotherapie. Andere Autoren berichten über eine alleinige Strahlentherapie, wenn der Tumor nicht entfernt werden konnte, entweder mit dreidimensionaler konformer Strahlentherapie und/oder externer Ganzhirnbestrahlung. Wieder andere haben eine erneute Resektion oder eine alleinige Chemotherapie durchgeführt, obwohl diese Behandlungsschemata in der Literatur weniger häufig zu finden sind. Unabhängig vom Behandlungsschema waren die Ergebnisse bei multifokalen Erkrankungen bisher schlecht, da bei fast allen Patienten innerhalb weniger Monate nach der Therapie ein lokales oder entferntes Wiederauftreten der Erkrankung auftrat.

Aus historischen Gründen, vor allem wegen der Fehldiagnose von Non-Hodgkin-Lymphomen als HS, wurde eine auf das Lymphom ausgerichtete Therapie wie CHOP oder CHOP-ähnliche Schemata verwendet, obwohl es keine Daten für eine Überlegenheit gegenüber auf Histiozyten ausgerichteten Therapien gab. Cladribin, Cytarabin und Vinblastin haben alle eine dokumentierte Wirkung bei Langerhans-Histiozytose, aber es wurde nicht berichtet, dass sie bei histiozytärem Sarkom wirksam sind. Die Anwendung von CLAG-M bei diesem Patienten führte zu einem teilweisen Ansprechen, das mit Vinblastin als Überbrückung bis zur allogenen HKT aufrechterhalten wurde. Über die Ergebnisse der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation bei histiozytärem Sarkom wurde bisher nur selten berichtet, und das optimale Konditionierungsschema ist nicht bekannt. Die myeloablative allogene HZT mit Cyclophosphamid/TBI-Konditionierung führte bei diesem Patienten schließlich zu einem vollständigen Ansprechen, das möglicherweise allein auf die Konditionierung zurückzuführen ist, da diese Krankheit auf Strahlung anspricht und/oder einen Transplantat-gegen-Tumor-Effekt hat.

HS nach einer Transplantation eines soliden Organs wurde in der Literatur selten berichtet und wirft die Möglichkeit auf, dass HS eine behandlungsbedingte Neubildung ist, da der Patient lange Zeit Mycophenolatmofetil erhielt, oder eine neoplastische Erkrankung nach der Transplantation. Kramer et al. berichteten über einen Fall von persistierender Epstein-Barr-Virus-Infektion und berichteten über ein histiozytäres Sarkom mit Positivität für Epstein-Barr-Nuklearantigen und EBV-DNA, das 1 Jahr nach einer Nierentransplantation auftrat. Bemerkenswert ist, dass das Epstein-Barr-Virus weder im Tumor noch im Serum des Patienten nachgewiesen werden konnte. Castro et al. berichteten über vier Fälle von HS, die nach der Behandlung einer akuten lymphatischen Leukämie auftraten, was darauf hindeutet, dass HS ein behandlungsbedingtes Phänomen sein oder aus einer möglichen Transdifferenzierung des ALL-Klons resultieren kann, da eine Untergruppe der histiozytären Neoplasmen in der Studie entweder einen klonalen Marker oder eine gemeinsame Gensignatur mit dem ursprünglichen ALL-Klon aufweist. In mehreren Fallberichten wurden klonale genetische Beziehungen zwischen einem früheren Non-Hodgkin-Lymphom und einem späteren HS dokumentiert, was auf eine Transdifferenzierung hindeutet. Bemerkenswert ist, dass dieser Patient keine dokumentierte PTLD hatte und sein HS vermutlich eine isolierte Malignität war.

Die Verwendung von CLAG-M wurde bisher bei HS nicht dokumentiert, führte aber zu einem teilweisen Ansprechen nach Fortschreiten der Krankheit auf CHOP und ICE. Schließlich erreichte der Patient nach einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation mit Cyclophosphamid/TBI-Konditionierung eine vollständige Remission, die bis zu seinem Tod durch bakterielle Lungenentzündung anhielt. In diesem Fall von HS war die auf Histiozyten ausgerichtete Chemotherapie den auf Lymphome ausgerichteten Therapien zur Behandlung von HS überlegen. Dieser Fall unterstützt CLAG-M als mögliches Behandlungsschema für HS und die Verwendung von allogener HCT als Konsolidierung des Ansprechens auf die Chemotherapie.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.

Anerkennung

Diese Arbeit wurde durch einen NIH T32 Institutional Research Training Grant (DC000128) an Ryan K. Orosco unterstützt.