Die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) ist eine orchestrierte Abfolge von Ereignissen, bei denen die Zell-Zell- und Zell-Extrazellularmatrix (ECM)-Interaktionen verändert werden, um Epithelzellen aus dem umgebenden Gewebe zu lösen, das Zytoskelett umgestaltet wird, um die Fähigkeit zu erhalten, sich durch eine dreidimensionale ECM zu bewegen, und ein neues Transkriptionsprogramm induziert wird, um den mesenchymalen Phänotyp zu erhalten. Die EMT ist für die Embryonalentwicklung von grundlegender Bedeutung, kann aber bei einer Deregulierung auch zerstörerisch wirken, und es wird immer deutlicher, dass eine unangemessene Nutzung der EMT-Mechanismen ein integraler Bestandteil des Fortschreitens vieler Tumoren von Epithelgewebe ist.⇓
Die strukturelle Integrität ist eine Schlüsseleigenschaft von Epithelgewebe: Äußere Epithelien dienen als schützende Barrieren gegen Gefahren aus der Umwelt, und innere Epithelien bilden definierte und physiologisch kontrollierte Subdomänen innerhalb des Organismus. Die Epithelstruktur wird durch Zell-Zell-Interaktionen aufrechterhalten. Dazu gehören Tight Junctions, Cadherin-basierte Adherens Junctions, die mit dem Aktin-Zytoskelett verbunden sind, Gap Junctions, die direkte chemische Interaktionen zwischen benachbarten Zellen ermöglichen, und Desmosomen, die mit dem Intermediärfilament-Zytoskelett verbunden sind, sowie Zell-ECM-Interaktionen, die durch Integrine und andere Moleküle vermittelt werden. Die Zell-Zell- und Zell-ECM-Kontakte definieren auch die Gewebepolarität (Yeaman et al., 1999), die unterschiedliche Funktionen für die apikalen und basalen Oberflächen ermöglicht. Im Gegensatz dazu existieren viele mesenchymale Zellen weitgehend ohne direkte Zell-Zell-Kontakte und definierte Zellpolarität und haben ausgeprägte Zell-ECM-Interaktionen und Zytoskelettstrukturen. Mesenchymzellen können zur ECM beitragen, indem sie neue Komponenten synthetisieren und organisieren und die ECM durch die Produktion von matrixabbauenden Metalloproteinasen (MMPs) umgestalten. Mesenchymale Zellen sind auch eine reichhaltige Quelle von Signalproteinen, die auf Epithelzellen wirken, einschließlich Wachstumsfaktoren der epidermalen (EGF), hepatozytären (HGF) und fibroblastischen (FGF) Familie sowie des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGFβ).
Die Induktion von EMT scheint in hohem Maße gewebe- und zelltypspezifisch zu sein (Thiery, 2003), denn Faktoren, die EMT unter bestimmten Umständen induzieren, können unter anderen Umständen ganz andere Auswirkungen haben (Janda et al., 2002). Einige der zytoplasmatischen Signaltransduktionswege sind recht gut definiert – zum Beispiel die Aktivierung und Kernverschiebung von SMAD-Proteinen nach der Assoziation von TGFβ mit seinen Zelloberflächenrezeptoren (Shi und Massague, 2003). In anderen Fällen sind an der Aktivierung der EMT eher pleiotrope Signale beteiligt, wie im Fall der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die als Reaktion auf die Einwirkung von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) gebildet werden (Radisky et al., 2005). ROS können eine Reihe von Signalwegen beeinflussen (Finkel, 2003; Hussain et al., 2003) und auch direkt die EMT auslösen (Mori et al., 2004). Die Auslöser der EMT können direkt die Zytoskelettstruktur verändern und zum Zusammenbruch der Zell-Zell- und Zell-ECM-Interaktionen führen (Janda et al., 2002; Ozdamar et al., 2005), aber eine wichtige Komponente des EMT-Signalwegs ist die Aktivierung von wichtigen Transkriptionsfaktoren (Huber et al., 2004; Nieto, 2002; Peinado et al., 2003). Viele der auf EMT reagierenden Gene, die von diesen Transkriptionsfaktoren aktiviert werden, kodieren für Proteine, die an der Induktion der EMT beteiligt sind, und schaffen so Rückkopplungsschleifen, die zur Aufrechterhaltung des mesenchymalen Phänotyps beitragen können.
EMT spielt in vielen Entwicklungsstadien eine Rolle, unter anderem bei der Gastrulation, bei der aus dem embryonalen Epithel das Mesoderm entsteht, und bei der Ablösung der Neuralleiste, die eine Population hochmobiler Zellen hervorbringt, die zu vielen verschiedenen Geweben wandern und dort eingebaut werden (Nieto, 2001; Shook und Keller, 2003). Nachdem die Zellen zu ihrem Zielort gewandert sind, können sie durch einen Prozess, der als mesenchymal-epithelialer Übergang (MET) bekannt ist, zu ihrem ursprünglichen epithelialen Phänotyp zurückkehren. Untersuchungen haben ergeben, dass die Gewebemorphologie eine Rolle bei der Induktion der entwicklungsbedingten EMT spielt (Shook und Keller, 2003). In einigen Fällen befinden sich die Epithelzellen an der Stelle, an der sie die EMT durchlaufen. In anderen Fällen werden Bereiche des Epithels umgestaltet, bevor sie sich von den umgebenden Zellen ablösen und die Fähigkeit erlangen, die Basalmembran zu durchbrechen.
Die Induktion von EMT kann die mechanische und physiologische Integrität des Gewebes beeinträchtigen, und eine unangemessene Induktion dieses Prozesses kann katastrophale Folgen haben. Chronische Entzündungen oder Bedingungen, die eine anhaltende Gewebestörung fördern, können eine Fibrose stimulieren, ein Zustand, in dem eine übermäßige EMT die Integrität des Gewebes und die Organfunktion beeinträchtigt (Iwano et al., 2002; Kalluri und Neilson, 2003). Darüber hinaus ist die charakteristische Eigenschaft von Zellen, die sich einer EMT unterziehen – die Fähigkeit, sich von benachbarten Zellen zu lösen und in und durch umliegendes Gewebe zu dringen – besonders gefährlich, wenn sie von Tumorzellen erworben wird, und es hat sich gezeigt, dass EMT-Prozesse, die in Entwicklungsstudien identifiziert wurden, an Schlüsselschritten der Tumormetastasierung beteiligt sind (Kang und Massague, 2004; Yang et al., 2004). EMT spielt auch bei der Tumorprogression eine Rolle, indem sie eine erhöhte Resistenz gegen apoptotische Mittel bewirkt (Maestro et al., 1999; Vega et al., 2004) und Stützgewebe bildet, das die Bösartigkeit des zentralen Tumors verstärkt (Petersen et al., 2003).
Obwohl viel über einzelne extrazelluläre Faktoren und die von ihnen ausgelösten Wege zur Regulierung der EMT bekannt ist, ist nur sehr wenig darüber bekannt, wie diese Faktoren im Gewebekontext miteinander verbunden sind, und noch weniger sind die an der MET beteiligten Mechanismen bekannt. Die Integration von Daten aus Entwicklungsstudien mit den detaillierten Informationen aus Kulturversuchen, ein Prozess, der bereits im Gange ist, wird wichtige Erkenntnisse zu diesen Fragen liefern.