IIPhD, Assistenzprofessor in der Abteilung für Dermatologie und Strahlentherapie der FMB – Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brasilien

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ABSTRACT

Es gibt mehrere häufige mukokutane unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Chemotherapie, entweder durch direkte zytotoxische Wirkung oder durch Überempfindlichkeit gegen die Medikamente. Die Autoren berichten über Entzündungen bei multiplen seborrhoischen Keratosen nach einer Chemotherapie mit Gemcitabin bei einem Patienten, der wegen Bauchspeicheldrüsenkrebs behandelt wurde. Darüber hinaus diskutieren sie die relative Gutartigkeit dieses Ereignisses und warnen vor der Notwendigkeit, systemische Chemotherapie-induzierte Hautnebenwirkungen richtig zu erkennen.

Schlüsselwörter: Antineoplastische Mittel; Antineoplastische Mittel/Nebenwirkungen; Keratose, seborrhoische; Nukleinsäure-Synthesehemmer

EINLEITUNG

Seborrhoische Keratosen oder seborrhoische Verrucae sind gutartige Hautläsionen im Erwachsenenalter, die von der Epidermis ausgehen, in der Regel bräunlich sind und deren Hauptmerkmal die follikuläre Vorwölbung mit der Bildung von Pseudozysten in follikulären Pseudoöffnungen ist. Am häufigsten ist die Brust betroffen, aber sie können in jeder Hautregion auftreten.

Ihre Ätiologie ist unbekannt, mit einer starken familiären Assoziation, und sie sind häufiger bei Kaukasiern anzutreffen. Kürzlich wurde postuliert, dass epidermale Wachstumsfaktoren an ihrer Entstehung beteiligt sind.

Einige entzündliche Ereignisse wie Ekzeme und die Chemotherapie interner Neoplasmen können zum Auftreten seborrhoischer Keratosen führen oder deren Entzündung fördern 2.

Der zunehmende Einsatz neuer Chemotherapeutika führt zu neuen unerwünschten Wirkungen auf die Haut oder andere Körperbereiche. Die Nukleosidanaloga (NA), einschließlich Gemcitabin, sind dafür bekannt, dass sie eine plötzliche Entzündung der seborrhoischen Keratosen hervorrufen 3,4,5,6. Entzündungen von aktinischen Keratosen und Plattenepithelkarzinomen werden auch mit anderen Chemotherapeutika in Verbindung gebracht 7.

Die Autoren stellen einen Fall von Entzündung seborrhoischer Keratosen nach Anwendung von Gemcitabin bei einem Patienten vor, der wegen Bauchspeicheldrüsenkrebs behandelt wurde.

FALLBERICHT

Eine 58-jährige kaukasische Frau stellte sich mit plötzlicher Gelbsucht vor und wurde einer abdominalen Ultraschalluntersuchung unterzogen, bei der sich ein erweiterter Wirsung’scher Kanal, ein Pankreasödem und eine Choledocolithiasis zeigten. Es wurde eine biliodigestive Ableitungsoperation durchgeführt und die Gallenblase entfernt. Die Werte des Tumormarkers CA 19.9 waren erhöht und fielen innerhalb weniger Monate nach der chirurgischen Ableitung drastisch ab.

Vier Monate später zeigte eine Kontroll-Computertomographie eine sich ausdehnende Masse im Pankreaskopf, die mit einer Thrombose und einer Invasion der umliegenden Gefäße einherging, und eine Operation wurde aufgrund des hohen Risikos nicht in Betracht gezogen. In der Zwischenzeit war der Tumormarker CA 19,9 deutlich angestiegen.

Eine chemotherapeutische Behandlung mit Gemcitabin war angezeigt. Nach der zweiten Sitzung zeigte sie einen starken Juckreiz bei mehreren vorbestehenden seborrhoischen Keratosen am oberen Rumpf, die ödematös, erythematös und schuppend wurden (Abbildungen 1 und 2).

Die histopathologische Untersuchung zeigte seborrhoische Keratosen mit Entzündungen in der darunter liegenden Dermis, ohne Hinweise auf neoplastisches Pankreasgewebe in den Läsionen (Abbildung 3).

Sie begann mit der Einnahme von oralen Antihistaminika und topischen mittelstarken Kortikosteroiden, wobei das klinische Bild vollständig unter Kontrolle war und die Chemotherapie nicht unterbrochen werden musste.

DISKUSSION

Chemotherapeutische Arzneimittel werden häufig zur Behandlung von Neoplasmen und Autoimmunkrankheiten als Haupt- oder Begleitmedikament eingesetzt.2. Sie verursachen oft mehrere unerwünschte Wirkungen, von denen einige dosisabhängig sind (Tabelle 1).

Diese Wirkungen können durch direkte toxische Wirkung, die der häufigste Mechanismus ist (z.B. Stomatitis und Alopezie), Entzündungsinduktion und Überempfindlichkeit auftreten 1,2,8.

Gewebe mit hoher Zellumsatzrate, wie die Haut und ihre Adnexe, sind oft betroffen, was zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führt 7.

Einige Auswirkungen sind vorhersehbar, wie z. B. erosive Stomatitis, aphthöses Geschwür oder Alopezie aufgrund von Anagen effluvium. Andere werden seltener beobachtet, wie die Hyperpigmentierung der Haut und die Entzündung gutartiger Hauttumoren.

Es gibt einige Muster unerwünschter Wirkungen, die durch spezifische Chemotherapeutika verursacht werden, darunter die Bleomycin-induzierte Dermatitis flagellata 9 und akneiforme Eruptionen, die durch epidermale Wachstumsfaktor-Inhibitoren induziert werden, die Zeichen einer guten therapeutischen Entwicklung darstellen 10.

In der Literatur wird über seltene Fälle von Entzündungen seborrhoischer Keratosen berichtet, die durch NA (Cytarabin) induziert werden, das zur Behandlung von Patienten mit malignen Erkrankungen, hauptsächlich hämatologischen und Lungenneoplasmen, eingesetzt wird 3,5,6,8.

Gemcitabin, das in dem berichteten Fall verschrieben wurde, ist ein neueres Nukleosidanalogon, das als antineoplastisches Mittel eingesetzt wird. Es wirkt nach Phosphorylierung im intrazellulären Medium, hemmt das Enzym Ribonukleotid-Reduktase und baut sich in den DNA-Strang ein, der verdoppelt werden soll. Daher blockiert es die Zellteilung zwischen der G1- und der S-Phase des Zellzyklus, was zum Zelltod führt.11

Der vollständige Mechanismus dieses Prozesses ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass die Entzündung der seborrhoischen Keratosen als direkter zytotoxischer Effekt in den Keratinozyten auftritt. Eine andere mögliche Erklärung wäre, dass der Tumor Wachstumspeptide freisetzt und das Chemotherapeutikum diesen Zyklus unterbricht, was zu einer Entzündung führt und somit die Entstehung des Leser-Trelat-Zeichens 10 rechtfertigt. Das Vorhandensein von Überempfindlichkeitsphänomenen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, da das dermale Lymphozyteninfiltrat mit der Entzündung dieser Hautläsionen assoziiert ist.

Wenn ein Nukleosidanalogon nur in kleinen seborrhoischen Keratosen eine Entzündung hervorruft, kann es klinisch einem disseminierten Herpes zoster 3 ähneln. Größere Läsionen behalten die Merkmale einer seborrhoischen Keratose bei, auch wenn sie entzündet sind, und helfen, sie von anderen vesikulären Erkrankungen zu unterscheiden. Die histopathologische Untersuchung kann ebenfalls zur Diagnose solcher Fälle beitragen.

Neben den genannten Medikamenten können auch 5-Fluorouracil, Docetaxel, Vincristin, Doxorubicin, Dactinomycin und Cisplatin Entzündungen bei seborrhoischen Keratosen verursachen 4.

Differenzialdiagnosen, die in Betracht gezogen werden müssen, sind Arzneimitteleruptionen, virale Exantheme, Pilz- und bakterielle Infektionen, Hautmetastasen von primären Neoplasmen 7,8.

Wenn die Reaktion selbstbegrenzt ist, ist die Anwendung von NA bei Entzündungen seborrhoischer Keratosen, die durch die Wirkstoffe ausgelöst wurden, nicht kontraindiziert. Ein Wiederauftreten der Entzündung kann beobachtet werden oder auch nicht, wenn Patienten erneut NA ausgesetzt werden.5,7.

Der Dermatologe muss wissen, wie er die durch Chemotherapeutika verursachten unerwünschten Wirkungen frühzeitig erkennen und die geeignete Behandlung einleiten kann, um den vorgeschlagenen onkologischen Zeitplan nicht abzubrechen.

4. Williams JV, Helm KF, Long D. Chemotherapy-induced inflammation in seborrheic keratoses mimicking disseminated herpes zoster. J Am Acad Dermatol. 1999;40:643-4

5. Chu CY, Yang CH, Chiu HC. Entzündung von seborrhoischen Keratosen durch Docetaxel-Behandlung. Acta Derm Venereol. 2001;81:316-7

6. Kechijian P, Sadick NS, Mariglio J, Schulman P. Cytarabine-induced inflammation in the seborrheic keratoses of Leser-Trelat. Ann Intern Med. 1979;91:868-9

8. Chun YS, Chang SN, Oh D, Park WH.. Ein Fall von kutaner Reaktion auf Chemotherapeutika mit epidermaler Dysmaturation. J Am Acad Dermatol. 2000;43:358-60