Zelloberflächenrezeptoren
Zelloberflächenrezeptoren, auch Transmembranrezeptoren genannt, sind membranverankerte (integrale) Proteine an der Zelloberfläche, die an externe Ligandenmoleküle binden. Diese Art von Rezeptoren überspannt die Plasmamembran und führt eine Signaltransduktion durch, bei der ein extrazelluläres Signal in ein interzelluläres Signal umgewandelt wird. Liganden, die mit Zelloberflächenrezeptoren interagieren, müssen nicht in die Zelle eindringen, die sie beeinflussen. Zelloberflächenrezeptoren werden auch als zellspezifische Proteine oder Marker bezeichnet, weil sie für einzelne Zelltypen spezifisch sind.
Da Zelloberflächenrezeptorproteine für das normale Funktionieren von Zellen von grundlegender Bedeutung sind, sollte es nicht überraschen, dass eine Fehlfunktion eines dieser Proteine schwerwiegende Folgen haben kann. Fehler in den Proteinstrukturen bestimmter Rezeptormoleküle spielen nachweislich eine Rolle bei Bluthochdruck, Asthma, Herzkrankheiten und Krebs.
Jeder Zelloberflächenrezeptor hat drei Hauptkomponenten: eine externe ligandenbindende Domäne, eine hydrophobe membranumspannende Region und eine intrazelluläre Domäne im Inneren der Zelle. Die ligandenbindende Domäne wird auch als extrazelluläre Domäne bezeichnet. Die Größe und Ausdehnung jeder dieser Domänen variiert stark, je nach Art des Rezeptors. Zelloberflächenrezeptoren sind an den meisten Signalübertragungen in mehrzelligen Organismen beteiligt. Es gibt drei allgemeine Kategorien von Zelloberflächenrezeptoren: an Ionenkanäle gebundene Rezeptoren, an G-Proteine gebundene Rezeptoren und an Enzyme gebundene Rezeptoren.
An Ionenkanäle gebundene Rezeptoren binden einen Liganden und öffnen einen Kanal durch die Membran, der bestimmte Ionen durchlässt. Um einen Kanal zu bilden, verfügt diese Art von Zelloberflächenrezeptor über einen ausgedehnten membranumspannenden Bereich. Um mit den Phospholipid-Fettsäureschwänzen, die das Zentrum der Plasmamembran bilden, interagieren zu können, sind viele der Aminosäuren in der membranumspannenden Region hydrophober Natur. Umgekehrt sind die Aminosäuren, die das Innere des Kanals auskleiden, hydrophil, um den Durchgang von Wasser oder Ionen zu ermöglichen. Wenn ein Ligand an die extrazelluläre Region des Kanals bindet, kommt es zu einer Konformationsänderung in der Proteinstruktur, die es Ionen wie Natrium, Kalzium, Magnesium und Wasserstoff ermöglicht, den Kanal zu passieren (Abbildung 9.5)
G-Protein-gebundene Rezeptoren binden einen Liganden und aktivieren ein Membranprotein, das als G-Protein bezeichnet wird. Das aktivierte G-Protein interagiert dann entweder mit einem Ionenkanal oder einem Enzym in der Membran (Abbildung 9.6). Alle G-Protein-verknüpften Rezeptoren haben sieben Transmembrandomänen, aber jeder Rezeptor hat seine eigene spezifische extrazelluläre Domäne und G-Protein-Bindungsstelle.
Die Zellsignalisierung durch G-Protein-verknüpfte Rezeptoren erfolgt in einer zyklischen Reihe von Ereignissen. Bevor der Ligand bindet, kann das inaktive G-Protein an eine neu entdeckte, für seine Bindung spezifische Stelle auf dem Rezeptor binden. Nach der Bindung des G-Proteins an den Rezeptor wird das G-Protein durch die daraus resultierende Formveränderung aktiviert, das GDP freisetzt und GTP aufnimmt. Die Untereinheiten des G-Proteins spalten sich dann in die α-Untereinheit und die βγ-Untereinheit. Eines oder beide dieser G-Protein-Fragmente können in der Folge andere Proteine aktivieren. Nach einer Weile wird das GTP auf der aktiven α-Untereinheit des G-Proteins zu GDP hydrolysiert und die βγ-Untereinheit wird deaktiviert. Die Untereinheiten verbinden sich wieder zum inaktiven G-Protein, und der Zyklus beginnt von neuem.
G-Protein-verknüpfte Rezeptoren sind ausgiebig untersucht worden, und man hat viel über ihre Rolle bei der Erhaltung der Gesundheit gelernt. Für den Menschen pathogene Bakterien können Gifte freisetzen, die die Funktion bestimmter G-Protein-verknüpfter Rezeptoren unterbrechen und zu Krankheiten wie Keuchhusten, Botulismus und Cholera führen. Bei der Cholera (Abbildung 9.7) beispielsweise produziert das im Wasser lebende Bakterium Vibrio cholerae ein Toxin, das Choleragen, das sich an Zellen der Dünndarmschleimhaut bindet. Das Toxin dringt dann in diese Darmzellen ein, wo es ein G-Protein verändert, das die Öffnung eines Chloridkanals steuert, und bewirkt, dass dieser ständig aktiv bleibt, was zu großen Flüssigkeitsverlusten aus dem Körper und einer möglicherweise tödlichen Dehydrierung führt.
Enzymgebundene Rezeptoren sind Zelloberflächenrezeptoren mit intrazellulären Domänen, die mit einem Enzym verbunden sind. In einigen Fällen ist die intrazelluläre Domäne des Rezeptors selbst ein Enzym. Andere enzymgekoppelte Rezeptoren haben eine kleine intrazelluläre Domäne, die direkt mit einem Enzym interagiert. Die enzymgekoppelten Rezeptoren haben normalerweise große extrazelluläre und intrazelluläre Domänen, aber die membranüberspannende Region besteht aus einer einzigen alpha-helicalen Region des Peptidstrangs. Wenn ein Ligand an die extrazelluläre Domäne bindet, wird ein Signal durch die Membran übertragen und das Enzym aktiviert. Die Aktivierung des Enzyms setzt eine Kette von Ereignissen innerhalb der Zelle in Gang, die schließlich zu einer Reaktion führen. Ein Beispiel für diese Art von enzymgekoppeltem Rezeptor ist der Tyrosinkinase-Rezeptor (Abbildung 9.8). Eine Kinase ist ein Enzym, das Phosphatgruppen von ATP auf ein anderes Protein überträgt. Der Tyrosinkinaserezeptor überträgt Phosphatgruppen auf Tyrosinmoleküle (Tyrosinreste). Zunächst binden sich Signalmoleküle an die extrazelluläre Domäne von zwei benachbarten Tyrosinkinase-Rezeptoren. Die beiden benachbarten Rezeptoren verbinden sich dann miteinander oder dimerisieren. Anschließend werden an Tyrosinreste in der intrazellulären Domäne der Rezeptoren Phosphate angelagert (Phosphorylierung). Die phosphorylierten Reste können dann das Signal an den nächsten Botenstoff im Zytoplasma weiterleiten.
