Studiendesign

Es handelte sich um eine 12-wöchige, parallele Gruppen-RCT einer Ernährungsintervention zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Depressionen (Protokoll siehe ). Diese Studie wurde in das Australia and New Zealand Clinical Trials Register (ANZCTR) eingetragen: (ACTRN12612000251820) registriert, bevor mit der Rekrutierung begonnen wurde. Die Teilnehmer wurden an zwei Standorten rekrutiert: Barwon Health in Geelong und St. Vincent’s Health in Melbourne (Victoria, Australien) über einen Zeitraum von drei Jahren. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip entweder für eine Diätunterstützung oder für eine soziale Unterstützung („Befriending“) ausgewählt. Die Teilnehmer beider Gruppen füllten vor Beginn des Programms (Baseline) Fragebögen aus, wobei die primären und sekundären Ergebnisse am Ende des Programms (12 Wochen, primärer Endpunkt) gemessen wurden. Die Durchführung der Studie wurde von den Ethikausschüssen für Humanforschung von St. Vincent’s und Barwon Health genehmigt. Von allen Teilnehmern wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, nachdem sie eine vollständige Beschreibung der Studie erhalten hatten. Das Studienprotokoll wurde in Übereinstimmung mit den Standard Protocol Items erstellt: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT)-Richtlinien erstellt. Die Berichterstattung über die Ergebnisse in Bezug auf primäre und sekundäre Endpunkte erfolgte in Übereinstimmung mit den Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010-Leitlinien und deren Ausweitung auf nicht-pharmakologische Behandlungen.

Teilnehmer

Einschlusskriterien

Zulassungskriterien umfassten Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings mindestens 18 Jahre alt waren und eine informierte Zustimmung erteilen konnten; das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.DSM-IV-TR) diagnostische Kriterien für eine schwere depressive Episode (MDE) erfüllten; einen Wert von 18 oder mehr auf der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) erreichten; und einen Wert von 75 oder weniger von 104 möglichen Punkten auf einem für australische Lebensmittel modifizierten Dietary Screening Tool (DST) erreichten. Das DST wurde ausgefüllt, um eine „schlechte“ Ernährungsqualität zu bestätigen, bevor die Teilnehmer eingeschrieben wurden. Dieses Screening-Tool wurde verwendet, um die übliche tägliche oder wöchentliche Aufnahme bestimmter Lebensmittel zu ermitteln. Im Großen und Ganzen mussten die Teilnehmer einen geringen Verzehr von Ballaststoffen, magerem Eiweiß sowie Obst und Gemüse und einen hohen Verzehr von Süßigkeiten, verarbeitetem Fleisch und salzigen Snacks angeben. Wenn die Teilnehmer eine antidepressive Therapie oder eine Psychotherapie absolvierten, mussten sie diese Behandlung mindestens zwei Wochen vor der Randomisierung erhalten haben. Die Teilnehmer mussten über einen Zeitraum von 12 Wochen zur Verfügung stehen und in der Lage sein, sich wie vorgeschrieben zu ernähren, ohne dass religiöse, medizinische, soziokulturelle oder politische Faktoren die Teilnahme oder die Einhaltung der Diät verhinderten.

Ausschlusskriterien

Teilnehmer waren nicht zugelassen, wenn sie: (1) eine gleichzeitige Diagnose einer bipolaren I- oder II-Störung; (2) zwei oder mehr fehlgeschlagene Versuche einer antidepressiven Therapie für die aktuelle MDE; (3) bekannte oder vermutete klinisch instabile systemische medizinische Störungen; (4) Schwangerschaft; (5) Beginn einer neuen Psycho- oder Pharmakotherapie innerhalb der vorangegangenen zwei Wochen; (6) schwere Nahrungsmittelallergien, -unverträglichkeiten oder -aversionen; (7) aktuelle Teilnahme an einer Intervention, die auf Diät oder Bewegung abzielt; (8) eine primäre klinische Diagnose einer Persönlichkeitsstörung und/oder eine aktuelle Substanzkonsumstörung.

Stichprobenrekrutierung

Zur Identifizierung von Studienteilnehmern wurden gemeindebasierte Rekrutierungsstrategien angewandt, darunter Flugblätter in medizinischen Wartezimmern, Apotheken und auf Universitätsgeländen, Newsletter und Kontakte zu potenziellen Überweisungsquellen (z. B. Allgemeinmediziner, private Psychiater und lokale psychiatrische stationäre Einrichtungen). Medieninterviews und Anzeigen in sozialen Medien (z. B. Twitter, Facebook), Google, lokalen Zeitungen und Radiosendern wurden ebenfalls als Rekrutierungsstrategien eingesetzt. Aufgrund der Anforderungen der Ethikkommission mussten wir unsere geplante Intervention ausdrücklich erwähnen. So hieß es in den Anzeigen: „Wir testen die Wirkung eines Bildungs- und Beratungsprogramms, das sich auf die Ernährung konzentriert und zur Verbesserung der Symptome von Depressionen beitragen kann“.

Interventionen

Diätetische Unterstützung

Die diätetische Intervention umfasste personalisierte Diätberatung und Ernährungsberatung, einschließlich motivierender Interviews, Zielsetzung und achtsamer Ernährung, durch einen klinischen Diätassistenten, um die optimale Einhaltung der empfohlenen Diät zu unterstützen. Diese umfasste die von RO und CI entwickelte ModiMedDiet“, die auf den australischen Ernährungsrichtlinien und den griechischen Ernährungsrichtlinien für Erwachsene basiert und mit unseren früheren Ernährungsempfehlungen zur Prävention von Depressionen übereinstimmt. Das Hauptaugenmerk lag auf der Verbesserung der Qualität der Ernährung durch Förderung des Verzehrs der folgenden 12 wichtigen Lebensmittelgruppen (empfohlene Portionen in Klammern): Vollkornprodukte (5-8 Portionen pro Tag); Gemüse (6 pro Tag); Obst (3 pro Tag), Hülsenfrüchte (3-4 pro Woche); fettarme und ungesüßte Milchprodukte (2-3 pro Tag); rohe und ungesalzene Nüsse (1 pro Tag); Fisch (mindestens 2 pro Woche); mageres rotes Fleisch (3-4 pro Woche), Hühnchen (2-3 pro Woche), Eier (bis zu 6 pro Woche) und Olivenöl (3 Esslöffel pro Tag), während der Verzehr von „Extras“ wie Süßigkeiten, raffinierten Getreidesorten, frittierten Lebensmitteln, Fast Food, verarbeitetem Fleisch und zuckerhaltigen Getränken (nicht mehr als 3 pro Woche) reduziert wird. Der Konsum von Rot- oder Weißwein, der über 2 Standardgetränke pro Tag hinausgeht, sowie alle anderen alkoholischen Getränke (z. B. Spirituosen, Bier) wurden in die Gruppe der „zusätzlichen“ Lebensmittel aufgenommen. Den Teilnehmern wurde geraten, vorzugsweise Rotwein zu wählen und nur zu den Mahlzeiten zu trinken. Die ModiMedDiet setzte sich wie folgt zusammen: Eiweiß 18 % der Gesamtenergie (E); Fett 40 % der E; Kohlenhydrate 37 % der E; Alkohol 2 % der E; Ballaststoffe/andere 3 % der E. Die Diät sollte leicht einzuhalten, nachhaltig, schmackhaft und sättigend sein. Den Teilnehmern wurde empfohlen, die Diät ad libitum zu verzehren, da die Intervention nicht auf eine Gewichtsabnahme ausgerichtet war. Die Methode zur Bewertung der ModiMedDiet ähnelt der in PREDIMED und der Framingham Offspring Cohort verwendeten. Es handelt sich um einen kriterienbasierten Ernährungsscore, der auf vordefinierten absoluten oder normativen Verzehrszielen für bestimmte Lebensmittel basiert, unabhängig von den individuellen Merkmalen der Person. Er wurde auf der Grundlage der empfohlenen Aufnahme der 11 Lebensmittelgruppen entwickelt, aus denen sich die ModiMedDiet (wie oben) zusammensetzt, und hat einen theoretischen Maximalwert von 120.

Die Teilnehmer erhielten sieben individuelle Ernährungsberatungssitzungen von jeweils etwa 60 Minuten Dauer, die von einem anerkannten praktizierenden Diätassistenten durchgeführt wurden; die ersten vier Sitzungen fanden wöchentlich statt, die restlichen drei Sitzungen alle zwei Wochen. In der ersten Sitzung führte die Ernährungsberaterin eine Ernährungsanamnese durch, um die übliche Nahrungsaufnahme zu ermitteln. Den Teilnehmern wurden unterstützende schriftliche Informationen zur Verfügung gestellt, die speziell für die Intervention entwickelt wurden, um die Einhaltung der Ernährungsvorschriften zu unterstützen. Um Beispiele für Portionsgrößen und den Umgang mit den empfohlenen Lebensmitteln zu geben, erhielten die Teilnehmer außerdem einen Lebensmittelkorb mit den wichtigsten Komponenten der Diät sowie Rezepte und Mahlzeitenpläne. In den anschließenden Sitzungen wurden motivierende Interviewtechniken angewandt, und die Teilnehmer wurden ermutigt, sich persönliche Ziele zu setzen.

Soziale Unterstützung

Die Kontrollbedingung der sozialen Unterstützung bestand aus einem manuellen „Befriending“-Protokoll, das denselben Besuchsplan und dieselbe Dauer wie die Ernährungsunterstützung vorsah. Das Befriending besteht darin, dass geschultes Personal neutrale Themen bespricht, die für den Teilnehmer von Interesse sind, wie z. B. Sport, Nachrichten oder Musik, oder in Fällen, in denen die Teilnehmer die Konversation als schwierig empfinden, alternative Aktivitäten wie Karten- oder Brettspiele durchführt, mit dem Ziel, den Teilnehmer bei der Stange zu halten. Dies geschieht ohne die Anwendung von Techniken, die in den großen Psychotherapiemodellen verwendet werden. Die Forschungsassistenten (RAs) in dieser Studie absolvierten eine Schulung unter Anleitung und nahmen auch an Rollenspielen teil, um eine einheitliche Durchführung des Protokolls zu gewährleisten. Befriending zielt darauf ab, vier Faktoren zu kontrollieren: Zeit, Erwartungshaltung des Klienten, therapeutische Allianz und Therapeutenfaktoren im Vergleich zur Interventionsgruppe in einer RCT und wird häufig als Kontrollbedingung für klinische Psychotherapiestudien verwendet. Die Teilnehmer der Kontrollgruppe mit sozialer Unterstützung erhielten Kinokarten als Entschädigung für ihre Zeit und ihre Teilnahme an der Studie und erhielten das Angebot, am Ende der Studie an einer Gruppen-Ernährungsberatung teilzunehmen.

Erhebungen und Ergebnisse

Wenn sie als geeignet eingestuft wurden, füllten die Teilnehmer in der Woche vor der Ausgangsuntersuchung ein 7-tägiges Ernährungstagebuch und den Fragebogen zur Häufigkeit der Nahrungsaufnahme des Cancer Council of Victoria aus. Die Teilnehmer besuchten eine örtliche pathologische Klinik, um Nüchternblutproben abzugeben, bevor sie die Basisuntersuchung und die Randomisierung vornahmen.

Basisuntersuchung und Nachuntersuchung

Die Einzelheiten der Basisuntersuchung und der Nachuntersuchung wurden an anderer Stelle berichtet. Die primären und sekundären Endpunkte wurden in den folgenden Abschnitten kurz beschrieben.

Primäres Ergebnis

Der MADRS wurde verwendet, um die Veränderung der depressiven Symptomatik zu Studienbeginn und am primären Endpunkt nach 12 Wochen zu bewerten. Der MADRS ist ein von einem Interviewer bewertetes Instrument, das 10 Items umfasst, die jeweils auf einer 6-Punkte-Skala gemessen werden (die Punktzahlen reichen von 0-60, wobei höhere Punktzahlen einen höheren Schweregrad der Symptome anzeigen). Es hat sich als robustes und psychometrisch solides Maß für die depressive Symptomatik erwiesen.

Sekundäre Ergebnisse

Die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) wurde als Selbstauskunftsbogen durchgeführt. Das Stimmungsprofil (Profile of Mood States, POMS) diente zur Bewertung der Stimmung, und die Skala für den klinischen Gesamteindruck (Clinical Global Impression – Improvement, CGI-I) wurde zur Bewertung der Veränderung der Symptome vom Ausgangswert bis zum Endpunkt verwendet. Zur Bewertung des Wohlbefindens und der Selbstwirksamkeit wurden die Wohlbefindensskala der Weltgesundheitsorganisation (WHO-5) bzw. die Generalized Self-Efficacy Scale verwendet. Außerdem wurden klinische Daten wie Größe, Gewicht und Taillenumfang erhoben und der Body-Mass-Index (BMI) berechnet. Die Teilnehmer wurden außerdem gefragt, ob sie derzeit Raucher sind (ja/nein), ob sie an einer (körperlichen oder psychischen) Krankheit leiden und welche Medikamente sie einnehmen und in welcher Dosierung. Das derzeitige Ausmaß der körperlichen Aktivität wurde anhand der IPAQ-Werte (International Physical Activity Questionnaire) bewertet, die die MET-Minuten (Metabolic Equivalent of Task) pro Woche erfassen. Für jeden Teilnehmer wurde ein MET-Gesamtwert berechnet, der sich aus den MET-Werten für „Gehen“, „mäßig“ und „stark“ zusammensetzt. Die Qualität der Ernährung wurde anhand des ModiMedDiet-Scores bewertet, der auf dem Verzehr der wichtigsten Lebensmittelgruppen (d. h. Vollkornprodukte, Gemüse, Obst, Hülsenfrüchte, Nüsse, Fisch, mageres rotes Fleisch, Hähnchen, fettarme Milchprodukte, Eier, Olivenöl, Extras) basiert und in einer kommenden Veröffentlichung zusammen mit der Ernährungsstrategie ausführlicher vorgestellt wird. Beide Gruppen wurden zu Beginn und am Ende der Studie mit Hilfe von 7-tägigen Ernährungstagebüchern untersucht, um Veränderungen in der Ernährung und die Einhaltung der empfohlenen Ernährungsweise zu ermitteln; dazu wurde die Veränderung des ModiMedDiet-Scores bewertet, der auf dem Verzehr der wichtigsten Lebensmittelgruppen basiert. Biomarker wie Plasmafettsäuren, Nüchternglukose, Gesamtcholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride wurden ebenfalls bewertet.

Stichprobenumfang

Unsere ursprüngliche Berechnung des Stichprobenumfangs erforderte 88 Personen pro Gruppe, wobei wir von einer Fluktuation von 15 % ausgingen und 8 Prädiktoren berücksichtigten. Bei einer einseitigen Analyse mit einem Fehler vom Typ I oder einem Alpha-Wert von 0,05 hätte die Studie eine Potenz von 80 % gehabt, um einen echten Unterschied im Rating-Score zwischen der Diät- und der Befriending-Gruppe festzustellen, wenn die Effektgröße auf der MADRS 0,15 oder größer gewesen wäre.

Randomisierung

Die Randomisierungssequenz wurde von einer unabhängigen Person (OD) unter Verwendung eines 2 × 2-Block-Designs am Computer erstellt. Die Randomisierungssequenz wurde in einer passwortgeschützten Tabelle gespeichert, und die Gruppen wurden mit A und B kodiert. Die Randomisierungszuweisung wurde von den Diätassistenten oder „Befridern“ der Studie verwaltet, um sicherzustellen, dass die für die Beurteilung der psychischen Gesundheit zuständigen Forschungsassistenten keinen Einblick in die Gruppenzuweisung der Teilnehmer hatten, und der Randomisierungsplan und die Kodierung der Gruppenzuweisung waren zu keinem Zeitpunkt für die Forschungsassistenten, die die Beurteilungen durchführten, oder für den Biostatistiker (SC) zugänglich. Am Ende des Baseline-Termins traf sich der Ernährungsberater/Befriender privat mit dem Teilnehmer und informierte ihn über seine Gruppenzuweisung, um die Verblindung der Forschungsassistenten aufrechtzuerhalten.

Verblindung

Obwohl eine vollständige Verblindung der Teilnehmer zu den Bedingungen in dieser Studie nicht möglich war, wurden mehrere Strategien eingesetzt, um das Risiko einer Verzerrung zu verringern. Erstens wurden die Teilnehmer nur teilweise über die Studienhypothese informiert; die Kontrollbedingung der sozialen Unterstützung wurde als „Befriending“ bezeichnet, und die Forschungsassistenten betonten den Zusammenhang zwischen sozialer Unterstützung und psychischer Gesundheit als ein interessierendes Ergebnis; und die Teilnehmer sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe der sozialen Unterstützung erhielten eine standardisierte Betreuung, wobei alle Teilnehmer Termine am gleichen Ort und im gleichen Format sowie mit ähnlicher Dauer und Häufigkeit wahrnahmen. Die gesamte Kommunikation zwischen den Teilnehmern und dem Forschungspersonal während des Interventionszeitraums (d. h. Terminprobleme, Fragen zur Intervention) erfolgte direkt zwischen den Teilnehmern und ihrem jeweiligen „Kliniker“. Die Teilnehmer wurden eindeutig angewiesen, sich nur persönlich an den Ernährungsberater/Befriender zu wenden und den Kontakt mit dem Forschungsassistenten zu vermeiden, und die Sprachnachrichten wurden täglich vom Ernährungsberater/Befriender überprüft, um unbeabsichtigten Kontakt oder Informationen über die Zuteilung der Teilnehmer zu vermeiden. Die Forschungsassistenten hatten während der gesamten Dauer der Intervention keinen direkten Kontakt zu den Teilnehmern. Die abschließenden Beurteilungen wurden von der Ernährungsberaterin oder der Begleitperson organisiert, und die Forschungsassistenten blieben bei der abschließenden Beurteilung der Ergebnisse gegenüber den Bedingungen blind. Vor der Bewertung wurden die Teilnehmer daran erinnert, nicht zu verraten, welcher Gruppe sie zugeteilt worden waren. Die statistischen Analysen wurden von einem externen Statistiker (SC) durchgeführt, der vor der Analyse keine Kenntnis von der Gruppenzuweisung hatte.

Datenanalysen

Die Analysen wurden in Übereinstimmung mit den statistischen Grundsätzen der International Conference on Harmonization E9 durchgeführt. Unabhängige Stichproben t-Tests und Chi-Quadrat (χ 2)-Analysen wurden verwendet, um die Teilnehmer zu vergleichen, die die 12 Wochen der Studie abgeschlossen und nicht abgeschlossen haben.

Intention-to-treat (ITT)-Analysen wurden durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf den Unterschieden zwischen den Gruppen in Bezug auf die durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert bis zu 12 Wochen für die primäre Ergebnismessung (MADRS); diese Analysen wurden unter Verwendung geplanter Vergleiche innerhalb eines REML-basierten Modells mit gemischten Effekten und wiederholten Messungen (MMRM) durchgeführt. Innerhalb des MMRM wurden Behandlung und Bewertungsanlass sowie die Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und Bewertungsanlass als feste Faktoren einbezogen. Der MMRM-Ansatz ist die bevorzugte Methode für den Umgang mit Daten aus klinischen Studien in der Psychiatrie. Der Vorteil dieser MMRM-Methode besteht darin, dass alle verfügbaren Teilnehmerdaten in das Modell einbezogen werden. Bei der Planung der MMRM-Methode gingen wir a priori davon aus, dass fehlende Daten nach dem Zufallsprinzip fehlen (MAR); wir testeten diese Annahmen jedoch in Sensitivitätsanalysen (siehe unten). Die Toeplitiz-Kovarianzstruktur wurde zur Modellierung der Beziehungen zwischen Beobachtungen bei verschiedenen Gelegenheiten verwendet. Geplante Vergleiche unter Verwendung von MMRM wurden auch durchgeführt, um die Gruppenunterschiede bei der mittleren Veränderung der sekundären Ergebnisgrößen von der Baseline bis zu 12 Wochen zu untersuchen. Cohen’s d als Maß für die Effektgröße wurde auf der Grundlage der beobachteten Daten berechnet. Ergänzende Sensitivitätsanalysen mit den MMRM-Modellen wurden durchgeführt, wobei für relevante Störvariablen wie Geschlecht, Bildung, körperliche Aktivität, Ausgangs-BMI und Ausgangs-ModiMedDiet-Score kontrolliert wurde. Alle Tests der Behandlungseffekte wurden mit einem Alpha-Niveau von 0,05 und unter Angabe von 95 % Konfidenzintervallen durchgeführt. Es wurden Pearson-Produkt-Moment-Korrelationen berechnet, um festzustellen, ob Änderungen der MADRS-Scores mit Änderungen der Biomarker korrelierten. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde durchgeführt, um die Wechselwirkungen zwischen der Gruppenzuweisung und der Änderung der Einhaltung der ModiMedDiet auf die MADRS-Werte nach 12 Wochen zu bewerten, wobei die MADRS-Werte zu Studienbeginn berücksichtigt wurden. Da es sich bei den berichteten Vergleichen für alle primären und sekundären Ergebnisse um im Voraus geplante Vergleiche handelte, die a priori festgelegt und im Studienprotokoll dokumentiert wurden, nahmen wir keine Anpassungen für Mehrfachvergleiche vor.

Sensitivitätsanalysen

Wir verglichen demografische, gesundheitliche, aktuelle Behandlungs-, Ernährungsqualitäts- und psychologische Maße zu Studienbeginn zwischen Teilnehmern mit vollständiger Nachbeobachtung und solchen mit fehlenden Daten bei der Nachbeobachtung, wobei der Chi-Quadrat-Test für kategoriale Daten und t-Tests für kontinuierliche Maße verwendet wurden. Um Abweichungen von fehlenden Zufallsdaten (MAR) zu testen, wurde eine gewichtete Sensitivitätsanalyse unter Verwendung des Auswahlmodellansatzes auf die Hauptergebnisse angewandt. Kurz gesagt, nachdem die Daten unter MAR (n = 5) imputiert worden waren, wurden die Parameterschätzungen aus jedem imputierten Datensatz neu gewichtet, um zu berücksichtigen, dass die Daten nicht zufällig fehlen (MNAR). Die gewählten konstanten Werte, die zu den imputierten fehlenden Daten hinzugefügt wurden, um MNAR zu berücksichtigen, waren Multiplikationen des Standardfehlers (d. h. 1,6) für den Vergleich der Hauptergebnisse unter MAR-Annahmen. Um die Robustheit unserer Ergebnisse zu bewerten, wurden verschiedene Grade der Abweichung von der MAR unter der Annahme plausibler Werte von 10*SE bis -8*SE berücksichtigt.