Ethikgenehmigung
Das Protokoll dieser klinischen Studie entsprach den STRICTA-Richtlinien und wurde an anderer Stelle ausführlich beschrieben. Diese Studie wurde von der chinesischen Ethikkommission für die Registrierung klinischer Studien (Referenz: ChiECRCT-20140035) genehmigt und am 31. Oktober 2014 im chinesischen Register für klinische Studien (ChiCTR-ICR-14005411) registriert (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Alle Patienten gaben vor der Randomisierung eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
Studiendesign
Dabei handelte es sich um eine multizentrische, dreiarmige, parallele, randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich der Wirksamkeit der beiden Gruppen von EA (schwache EA und starke EA) mit Schein-EA. Die Patienten wurden durch krankenhausinterne Rekrutierung und Werbung mit Postern, Broschüren und Zeitungen von November 2014 bis März 2016 gewonnen.
Randomisierung und Maskierung
Nach einer zweiwöchigen Washout-Phase wurden die Patienten, die unsere Einschlusskriterien erfüllten, nach dem Zufallsprinzip einer der drei Gruppen (starke EA, schwache EA oder Schein-EA) im Verhältnis 2:1:1 zugewiesen, wobei eine computergenerierte Zufallszuteilungssequenz durch die stratifizierte Blockrandomisierungsmethode von SAS Version 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA) verwendet wurde. In unserer Vorstudie stellten wir fest, dass die Wirkung der starken EA besser war als die der schwachen EA. Außerdem wurde in der früheren Studie, in der die Wirksamkeit von Akupunktur im Vergleich zu Minimalakupunktur und keiner Akupunktur bei Patienten mit KOA untersucht wurde, ebenfalls ein solches 2:1:1-Randomisierungsverhältnis verwendet. Mit Rücksicht auf das Wohlergehen der Patienten wurde die Methode der Randomisierung der Gruppen von 1:1:1 auf 2:1:1 geändert. Das Randomisierungsverhältnis im Register-Link im Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) wurde ebenfalls geändert.
Die Randomisierung wurde von einem unabhängigen Forschungsassistenten durchgeführt, der an keinem anderen Teil dieser Studie beteiligt war. Die Akupunkteure wurden durch eine Handy-Bestätigung über die Behandlungszuteilung informiert, und die Verheimlichung der Zuteilung wurde erst bei der endgültigen Ergebnisanalyse aufgedeckt.
Die eingeschriebenen Teilnehmer wurden nur darüber informiert, dass sie eine der drei Akupunkturbehandlungen erhalten würden; folglich war ihnen ihre Behandlungszuteilung nicht bekannt. Die Akupunkteure durften beide Knie behandeln, wenn beide Knie von Osteoarthritis betroffen waren. Allerdings wurde während der gesamten Studie nur das Knie mit den meisten Symptomen für die Ergebnisbewertung herangezogen. Die Teilnehmer, die Bewerter der klinischen Ergebnisse und die Statistiker waren gegenüber der Randomisierung verblindet, da es nicht möglich war, die Akupunkteure, die die EA verabreichten, zu verblenden.
Teilnehmer
Insgesamt 450 Patienten mit KOA wurden aus 5 Krankenhäusern in Wuhan, China, rekrutiert: dem Kombinierten Krankenhaus für traditionelle chinesische und westliche Medizin, das dem Tongji Medical College der Huazhong University of Science and Technology angegliedert ist; dem Dritten Krankenhaus von Wuhan; dem Zentralkrankenhaus von Wuhan; dem Unionskrankenhaus, das dem Tongji Medical College der Huazhong University of Science and Technology angegliedert ist; und dem Fünften Krankenhaus von Wuhan. In die Studie wurden Personen im Alter von 50 Jahren oder älter aufgenommen, die die vom American College of Rheumatology (ACR) formulierten klinischen Kriterien für KOA erfüllten. Wir schlossen Patienten aus, die vor unserer Studie bereits unerwünschte Reaktionen auf Akupunktur erfahren hatten, die an Begleiterkrankungen wie schweren kardiovaskulären, zerebralen, hepatischen, renalen oder hämatopoetischen Erkrankungen litten, die andere Erkrankungen hatten, die das Knie beeinträchtigen könnten (z. B. rheumatoide Arthritis, Gichtarthritis), die schwanger waren oder versuchten, schwanger zu werden, oder die stillten, und die eine Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen hatten. Alle Teilnehmer durften 48 Stunden vor jeder Behandlungssitzung keine schmerzstillenden Medikamente und EA einnehmen.
Interventionen
Die Studieninterventionen wurden von Akupunkteuren mit mindestens drei Jahren klinischer Erfahrung durchgeführt, die zugelassene Praktiker der chinesischen Medizin waren. Um eine Standardisierung des Behandlungsprotokolls zu gewährleisten, wurde jeder Akupunkteur aus den fünf Krankenhäusern vor Beginn der Studie in das Studienprotokoll eingewiesen und füllte das Fallberichtsformular, die Behandlungstechnik und die Ergebnisbewertung aus, die von den leitenden Prüfärzten durchgeführt wurden, die auch den Prozess dieser klinischen Studie überwachten. Die Behandlungen für die echte EA-Gruppe und die Schein-EA-Gruppe bestanden aus zehn 30-minütigen Sitzungen über zwei Wochen. Die Teilnehmer wurden zu Beginn und am Ende der ersten und zweiten Woche der Behandlungsphase untersucht.
Während der 30-minütigen Stimulationsphase befanden sich die Teilnehmer in Rückenlage mit einem Kissen unter jedem Knie zur Unterstützung. Es wurden sterile Einwegnadeln (30 Gauge mit einem Außendurchmesser von 0,32 mm und einer Länge von 40 mm; Hwato, Suzhou, China) verwendet. Die Teilnehmer der starken und der schwachen EA-Gruppe wurden einseitig an denselben vier Akupunkturpunkten Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) und Xuehai (SP 10) auf der Grundlage der Meridiantheorie der traditionellen chinesischen Medizin behandelt. Nach lokaler Desinfektion wurden die Nadeln in einer Tiefe von 25 bis 40 mm vertikal eingeführt. Das De-Qi-Gefühl wurde durch Heben und Stoßen in Kombination mit dem Drehen und Wenden der Nadeln hervorgerufen. (De Qi ist das Gefühl, das die Patienten an der Einstichstelle empfinden, wie z. B. Fülle, Schwere, dumpfer Schmerz oder Wärme, und ist ein Anzeichen für eine wirksame Einstichstelle.) Anschließend wurde eine elektrische Stimulation mit einem EA-Gerät (Shanghai Medical Electronic Instrument) durchgeführt, wobei ein Elektrodenpaar die Akupunkte EX-LE 5 mit ST 35 und ein weiteres Elektrodenpaar SP 10 mit ST 34 verband. Die Stimulationsparameter waren Gleichstrom, kontinuierliche Welle, 2 Hz Frequenz und 0,5 ms Impulsbreite, für 30 Minuten. Nach Erreichen des Qi-Empfindens erhielten die starke und die schwache EA-Gruppe unterschiedliche Stimulationsintensitäten. Die starke EA-Gruppe erhielt die maximal verträgliche Stromstärke zwischen 2 und 5 mA. Die schwache EA-Gruppe erhielt Strom mit niedriger Intensität zwischen 0 und 0,5 mA. Sobald der Strom spürbar war, informierte der Teilnehmer den Akupunkteur, die Stromstärke nicht weiter zu erhöhen.
In der Schein-EA-Gruppe waren die Anzahl der Akupunkturpunkte, das EA-Gerät und die Stimulationsparameter die gleichen wie in den echten EA-Gruppen. Allerdings waren die in der Schein-EA-Gruppe verwendeten Nadeln fein und kurz (35-Gauge-Nadel mit einem Außendurchmesser von 0,20 mm und einer Länge von 25 mm; Hwato, Suzhou, China). Die Nadeln wurden nur oberflächlich in Nicht-Akupunkturpunkte eingeführt, und zwar jeweils 2 cm seitlich von jedem der vier Akupunkturpunkte in einer ungefähren Tiefe von 5 bis 10 mm. Darüber hinaus wurden die Nadeln nicht manipuliert, um eine De-Qi-Empfindung zu vermeiden. Die elektrische Stimulation erfolgte mit der gleichen niedrigen Intensität wie bei der schwachen EA-Gruppe. Bei allen drei Gruppen wurden nach jeder Sitzung alle Nadeln und die EA-Elektroden entfernt.
Ergebnismessungen
Die Teilnehmer füllten vor der Behandlung, nach 1 Woche und nach 2 Wochen Fragebögen aus. Primäre Ergebnismessungen waren die visuelle Analogskala (VAS), der CPM-Wert und die chinesische Übersetzung des Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC).
Die VAS, die in dieser Studie verwendet wurde, war eine 10-cm-Linie, die von 0 (keine Schmerzen) bis 10 (stärkste Schmerzen) reichte und die Spitzenschmerzintensität während der letzten 24 Stunden bewertete. Der WOMAC-Index besteht aus drei Bereichen, nämlich Schmerz (5 Items), Steifheit (2 Items) und körperliche Funktion (17 Items), und jedes Item wird auf der Grundlage einer numerischen 5-Punkte-Likert-Skala bewertet, die verschiedene Intensitätsgrade (keine, leicht, mäßig, stark oder extrem) darstellt. Der Endwert des WOMAC wurde durch Addition der Gesamtwerte für die drei Unterskalen ermittelt, die von 0 bis 96 reichen, wobei ein höherer Wert für stärkere Schmerzen und Funktionsstörungen steht. Der WOMAC wurde ins Chinesische übersetzt und validiert.
In unserer aktuellen Studie verwendeten wir die Terminologie „CPM“ anstelle von „DNIC“, da DNIC eine Terminologie ist, die bei Tieren verwendet wird. CPM steht für die absteigende hemmende Modulation des Schmerzes. Sie kann bewertet werden, wenn zwei schmerzhafte Reize gleichzeitig angewendet werden, wobei der „konditionierende“ Reiz in der Regel den „Test“-Reiz hemmt. In dieser Studie hat der Akupunkteur zur Messung der CPM drei- bis fünfmal einen 180-g-Faden von Frey auf den Ashi-Punkt (Schmerzpunkt) des betroffenen Knies innerhalb eines Kreises mit einem Durchmesser von 1 cm aufgesetzt. Der Teilnehmer wurde dann gebeten, nach jedem Stich die Schmerzintensität auf der VAS zu markieren. Die Forschungsassistenten notierten den Mittelwert der drei VAS-Werte als VAS1. Anschließend wurde der Teilnehmer gebeten, die kontralaterale Hand und das Handgelenk für 1 Minute in kaltes Wasser (10 bis 12 °C) zu tauchen. Danach wurde der mittlere VAS-Wert des durch den von Frey-Faden ausgelösten Schmerzes am gleichen Ashi-Punkt als VAS2 aufgezeichnet. Die VAS-Werte wurden unmittelbar nach dem Konditionierungsreiz gemessen, da die CPM-Effekte im Allgemeinen nur von kurzer Dauer sind. Die prozentualen Veränderungen wurden für die Veränderung der CPM nach der folgenden Formel berechnet: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100% , wobei 0 keine Veränderung anzeigte und höhere Werte eine effektivere Schmerzhemmung anzeigten.
Zusätzliche Ergebnisse umfassten die numerische Schmerzbewertungsskala (NPRS) , die Emotionsskala (ES) und die aktuelle Schmerzintensität (PPI) . Die Forschungsassistenten unterstützten die Teilnehmer beim Ausfüllen der Erhebungsinstrumente am Ende der zweiwöchigen Studie.
Die Forschungsassistenten dokumentierten schwere unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der EA-Behandlung. Die Teilnehmer wurden auch gebeten, Nebenwirkungen am Ende der Studie zu melden. Beamte des wissenschaftlichen Forschungsbüros in den fünf Krankenhäusern bildeten das Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium, das die gesammelten Studiendaten regelmäßig auf die Sicherheit der Teilnehmer, die Durchführung der Studie und den Fortschritt überprüfte und bewertete.
Berechnung des Stichprobenumfangs und statistische Analyse
Der Stichprobenumfang wurde so geschätzt, dass ein minimaler klinisch wichtiger Unterschied (MCID) von 1,8 Einheiten in der VAS-Schmerzbewertung festgestellt werden konnte (extrapoliert aus dem MCID von 18 mm, der für 100 mm VAS berichtet wurde). Außerdem sollte ein MCID von 6,7 Einheiten des WOMAC-Gesamtscores festgestellt werden, der als MCID für Osteoarthritis identifiziert wurde (extrapoliert von 7 Einheiten MCID, die für den 0-100 normalisierten WOMAC-Gesamtscore berichtet wurden). In der Literatur gibt es jedoch keinen MCID für CPM bei Patienten mit KOA. Daher berechnen wir die Stichprobengröße auf der Grundlage der VAS- und WOMAC-Scores. Die berechnete Stichprobengröße auf der Grundlage von mindestens 80 % Power, 15 % Drop-out und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % ergab eine erforderliche Population von 67 Probanden. Fünfundsiebzig Teilnehmer in jeder Gruppe geben uns eine Aussagekraft von bis zu 95 %, um den tatsächlichen Effekt zu erkennen.
Der statistische Analyseplan wurde ausgefüllt und vom Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss genehmigt. Die Analysen der Ausgangsmerkmale und klinischen Ergebnisse basierten auf der Intention-to-Treat-Population (ITT), die Teilnehmer umfasste, die randomisiert worden waren und deren Ausgangsdaten erfasst wurden (n = 292). Die Ausgangscharakteristika wurden als Prozentsatz für kategorische Variablen und als Mittelwert (SD) mit 95 %-KI für kontinuierliche Variablen dargestellt. Fehlende Daten wurden für jede Gruppe separat unter Verwendung von verketteten Gleichungen mit prädiktiver Mittelwertanpassung korrigiert. Insgesamt wurden 20 imputierte Datensätze auf der Grundlage des Rohdatensatzes vervollständigt, und dann wurden die entsprechenden Schätzungen unter Verwendung der Rubin-Regeln kombiniert.
Mehrfache lineare Regressionen wurden verwendet, um die signifikanten Unterschiede bei den mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Gruppen für jedes Ergebnis zu vergleichen, und wurden für grundlegende Merkmale (Geschlecht, Alter, Dauer des KOA und Body-Mass-Index) und den Ausgangswert des Ergebnisses angepasst. Wir führten einen Gruppenvergleich zwischen starker EA und schwacher EA mit Schein-EA als Kontrolle im linearen Modell sowie einen Vergleich zwischen den Gruppen mit starker EA und schwacher EA durch. Ein Modell mit gemischten Effekten wurde verwendet, um die Signifikanz der Veränderung des Effekts zwischen zwei beliebigen Zeitpunkten in verschiedenen Behandlungsgruppen zu testen. Alle Analysen wurden mit R (Version 3.2.4; The R Foundation, Wien, Österreich) und dem dazugehörigen Mäuse-Paket durchgeführt, wobei Unterschiede als signifikant angesehen wurden, wenn der zweiseitige P-Wert unter 0,05 lag.