Von den Komponenten der Telomerase-RNA-Komponente (TERC) ist die H/ACA-Domäne von zentraler Bedeutung. Diese H/ACA-Domäne ist für die Reifung und Stabilität von TERC und damit der Telomerase als Ganzes verantwortlich. Das H/ACA-Ribonukleoprotein von Säugetieren enthält vier Proteinuntereinheiten: Dyskerin, Gar1, Nop10 und Nhp2. Mutationen in Nop10, Nhp2 und Dyskerin1 führen nachweislich zu DKC-ähnlichen Symptomen.
X-chromosomalEdit
Die am besten charakterisierte Form der Dyskeratosis congenita ist das Ergebnis einer oder mehrerer Mutationen im langen Arm des X-Chromosoms im Gen DKC1. Dies führt zu der X-chromosomal rezessiven Form der Krankheit, bei der das Hauptprotein Dyskerin betroffen ist. Von den fünf Mutationen, die Heiss und Kollegen in Nature Genetics beschrieben, waren vier Einzelnukleotid-Polymorphismen, die alle zu einer Veränderung von hochkonservierten Aminosäuren führten. In einem Fall handelte es sich um eine In-Frame-Deletion, die zum Verlust eines Leucinrests führte, der ebenfalls in Säugetieren konserviert ist. In drei der Fälle befinden sich die betroffenen Aminosäuren (Phenylalanin, Prolin, Glycin) beim Menschen am selben Ort wie bei der Hefe (S. Cerevisiae) und der braunen Ratte (R. Norvegicus). Dies belegt die Sequenzerhaltung und die Bedeutung von Dyskerin innerhalb der Eukaryonten. In den meisten Spezies katalysiert Dyskerin die posttranskriptionelle Pseudouridylierung spezifischer Uridine, die in nicht-kodierenden RNAs wie der ribosomalen RNA (rRNA) vorkommen. Es ist bekannt, dass Cbf5, das Hefeanalogon des menschlichen Dyskerins, an der Verarbeitung und Reifung von rRNA beteiligt ist. Beim Menschen kann diese Rolle dem Dyskerin zugeschrieben werden. Daher kann die X-chromosomale Form dieser Krankheit zu spezifischen Problemen im Zusammenhang mit dysfunktionaler RNA und möglicherweise zu einem schwereren Phänotyp führen. Bei den Wirbeltieren ist Dyskerin im Gegensatz zu den einzelligen Eukaryoten eine Schlüsselkomponente der Telomerase-RNA-Komponente (TERC) in Form des H/ACA-Motivs. Diese X-chromosomale Variante zeigt wie die Nop10- und Nhp2-Mutationen verkürzte Telomere als Folge geringerer TERC-Konzentrationen.
Autosomal dominantBearbeiten
3 Gene: TERC, TERT, TINF2Die Belege für die Bedeutung der H/ACA-Domäne in der menschlichen Telomerase sind zahlreich. Mindestens eine Studie hat gezeigt, dass diese Mutationen die Telomerase-Aktivität beeinträchtigen, indem sie die Prä-RNP-Assemblierung und Reifung der menschlichen Telomerase-RNA negativ beeinflussen. Es gibt jedoch vermutlich auch Mutationen, die sich direkt auf die Telomerase-RNA-Komponenten auswirken und ebenfalls zu vorzeitiger Alterung oder DKC-ähnlichen Symptomen führen sollten. In der Tat wurden drei Familien mit Mutationen im menschlichen TERC-Gen mit interessanten Ergebnissen untersucht. In zwei dieser Familien waren zwei familienspezifische Einzelnukleotid-Polymorphismen vorhanden, während in der anderen Familie eine großflächige Deletion (821 Basenpaare DNA) auf Chromosom 3 vorhanden war, die 74 Basen umfasst, die für einen Abschnitt der H/ACA-Domäne kodieren. Diese drei verschiedenen Mutationen führen zu einer milden Form der Dyskeratosis congenita, die eindeutig einem autosomal dominanten Vererbungsmuster folgt. Vorzeitiges Ergrauen, frühzeitiger Zahnverlust, Veranlagung zu Hautkrebs sowie eine Verkürzung der Telomerlänge sind weiterhin charakteristisch für diese Krankheit.
Autosomal rezessivBearbeiten
6 Gene:Der tatsächliche Phänotyp von DKC-Individuen kann davon abhängen, welches Protein eine Mutation aufweist. Eine dokumentierte autosomal rezessive Mutation in einer Familie, die DKC trägt, wurde in Nop10 gefunden. Bei der Mutation handelt es sich um einen Basenwechsel von Cytosin zu Thymin in einer hoch konservierten Region der Nop10-Sequenz. Diese Mutation auf Chromosom 15 führt zu einem Aminosäurewechsel von Arginin zu Tryptophan. Homozygot rezessiv veranlagte Personen zeigen die Symptome der Dyskeratosis congenita in vollem Umfang. Im Vergleich zu altersgleichen Normalpersonen haben DKC-Patienten deutlich kürzere Telomere. Außerdem weisen Heterozygote, d. h. Personen, die ein normales und ein für die Krankheit kodierendes Allel besitzen, ebenfalls relativ verkürzte Telomere auf. Als Ursache hierfür wurde eine Verringerung der TERC-Konzentration bei Personen mit der Nop10-Mutation ermittelt. Wenn der TERC-Spiegel sinkt, ist davon auszugehen, dass die Telomererhaltung, insbesondere in der Entwicklung, entsprechend leidet. Dies würde zu der beschriebenen Telomerverkürzung führen.
Nhp2-Mutationen sind in ihrer Charakterisierung ähnlich wie Nop10. Auch diese Mutationen sind autosomal rezessiv, wobei drei spezifische Einzelnukleotid-Polymorphismen bekannt sind, die zu Dyskeratosis congenita führen. Wie bei Nop10 ist auch bei Personen mit diesen Nhp2-Mutationen die Menge der in der Zelle vorhandenen Telomerase-RNA-Komponente (TERC) reduziert. Auch hier kann davon ausgegangen werden, dass eine Verringerung von TERC zu einer abnormen Telomererhaltung und damit zu verkürzten Telomeren führt. Personen, die homozygot rezessiv für Mutationen in Nhp2 sind, weisen im Vergleich zu altersgleichen normalen Personen kürzere Telomere auf.