DISKUSSION
Unsere frühere Feststellung einer hohen Prävalenz der Glutensensitivität bei Patienten mit ansonsten unerklärlichen neurologischen Erkrankungen14 (insbesondere Ataxie und periphere Neuropathie) führte zu einer Debatte darüber, ob die neurologische Erkrankung mit der Glutensensitivität zusammenhängt und nicht nur eine Manifestation dieser ist. Die Beweise dafür, dass die Gluten-Ataxie eine Manifestation der Glutensensitivität ist, sind inzwischen beachtlich und entsprechen dem Beispiel der Dermatitis herpetiformis, aus dem hervorgeht, dass der Darm nicht der einzige Protagonist bei dieser Krankheit ist. Dermatitis herpetiformis lässt sich am besten als eine glutensensitive Dermatopathie beschreiben, die durch Gluten ausgelöst und aufrechterhalten wird und daher auf eine glutenfreie Ernährung anspricht. Die meisten, aber nicht alle Patienten mit Dermatitis herpetiformis weisen bei der Duodenalbiopsie eine Enteropathie auf, doch im Gegensatz zur Zöliakie sind gastrointestinale Symptome nur selten das Hauptmerkmal.
Neuropathologische Daten von Patienten mit Glutenataxie bestätigen, dass Entzündungen in der Pathogenese dieser Erkrankung eine wichtige Rolle spielen, was dem Modell einer immunvermittelten Krankheit entspricht. Das Vorhandensein von zirkulierenden Antigliadin-Antikörpern (die die Gluten-Ataxie definieren) ist kein unspezifischer Befund, da er von einer starken HLA-Assoziation begleitet wird, die derjenigen bei Patienten mit Zöliakie (DQ2) ähnelt.2
Weitere überzeugende Beweise für eine immunvermittelte Pathogenese stammen aus Untersuchungen, die das Vorhandensein von zirkulierenden Purkinje-Zell-Antikörpern im Serum von Patienten mit Gluten-Ataxie zeigen.15 Dieselben Untersuchungen haben gezeigt, dass Antigliadin-Antikörper mit Purkinje-Zellen kreuzreagieren, was darauf hindeutet, dass Gliadin-Proteine und Purkinje-Zellen gemeinsame Epitope haben.
In dieser Arbeit berichten wir über eine Verbesserung der Ataxie im Zusammenhang mit der Einhaltung einer glutenfreien Diät. Dies bestätigt unsere Behauptung, dass die Gluten-Ataxie eine weitere Manifestation der Glutensensitivität ist und nicht nur mit ihr in Verbindung steht. Die Tatsache, dass sich die Ataxie bei Patienten ohne Enteropathie verbessert hat, deutet darauf hin, dass andere organspezifische Manifestationen durch den Verzehr von Gluten ausgelöst und aufrechterhalten werden können, auch wenn keine Enteropathie vorliegt.
Das Design dieser Studie war mit erheblichen Herausforderungen verbunden. Der Beginn dieser Studie im Jahr 1996 folgte auf die Identifizierung und Beschreibung der Gluten-Ataxie durch unsere Gruppe.1 Zu dieser Zeit waren die Informationen über die Prävalenz dieser Störung begrenzt. Darüber hinaus war die Prävalenz einer Enteropathie bei Patienten mit Glutenataxie ebenfalls unklar. Die Randomisierung von Patienten mit Glutenataxie auf eine Behandlung mit oder ohne glutenfreie Ernährung hätte den Ausschluss von Patienten mit einer Enteropathie oder von Patienten, die während der Studie Symptome oder pathologische Anzeichen einer Enteropathie entwickelt hatten, erfordert. Außerdem würden die Patienten, wenn sie der Kontrollgruppe zugewiesen würden, trotz gegenteiliger Ratschläge zwangsläufig glutenhaltige Nahrungsmittel (z. B. Brot und Nudeln) meiden (unveröffentlichte Beobachtung). Dadurch würden mögliche Unterschiede in der Reaktion zwischen den beiden Gruppen weiter verwässert. Aus klinischen Gründen – sowohl neurologisch als auch gastrointestinal – konnten wir nicht zwischen Patienten mit Glutenataxie mit oder ohne Enteropathie unterscheiden, da die gastrointestinalen Symptome unauffällig waren. Entsprechend der Patientenpräferenz haben wir daher eine pragmatische Kohortenstudie entwickelt, in der allen Patienten mit Glutenataxie eine glutenfreie Diät angeboten wurde. Wir verglichen die neurologische Reaktion bei denjenigen, die sich an die Diät hielten, mit denjenigen, die sie ablehnten, und schätzten die Einhaltung der Diät anhand von Antigliadin-Antikörpertitern.
Ein solches Studiendesign kann mit Verzerrungen verbunden sein – zum Beispiel könnten Patienten eher von der Diät abweichen, wenn sie keine unmittelbare Verbesserung ihrer Symptome feststellen. Wir betonten jedoch gegenüber den Patienten, dass eine Verbesserung durch die Diät, wenn überhaupt, nur langsam eintreten und mehrere Monate dauern würde. Die Gruppen waren hinsichtlich des Schweregrads und der Art des Syptoms gut aufeinander abgestimmt.
Eine zusätzliche Quelle für Verzerrungen war, dass ein Prüfarzt alle klinischen Beurteilungen vornahm und nicht verblindet war, was den Behandlungszustand der Patienten anging. Diese Verzerrung wurde so weit wie möglich durch die Verwendung objektiver Ataxieskalen und dadurch minimiert, dass der Prüfarzt bei der Untersuchung nach einem Jahr gegenüber den Ergebnissen der Antigliadin-Antikörperbestimmung und den Ergebnissen der Ataxie-Basisbeurteilung verblindet blieb.
Die neurophysiologische Beurteilung der peripheren Nervenfunktion bei Patienten mit Gluten-Ataxie und peripherer Neuropathie zeigte ebenfalls eine Verbesserung, was unsere Behauptung stützt, dass die Verbesserung in der Gruppe, die sich an die glutenfreie Diät hielt, tatsächlich eintrat.16 Der neuropathologische Befund des Verlusts von Purkinje-Zellen bei Patienten mit Gluten-Ataxie lässt uns vermuten, dass eine Intervention wahrscheinlich eher zu einer Stabilisierung als zu einer Verbesserung der Ataxie führen würde. Dass dies nicht der Fall war und dass sich die Ataxie in der Behandlungsgruppe verbesserte, ist etwas überraschend. Die Verbesserung trat unabhängig von der Dauer der Ataxie ein, obwohl einige Patienten mit einer kürzeren Dauer der Ataxie zur Normalität zurückkehrten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass vor dem Verlust der Purkinje-Zellen ein reversibler Prozess abläuft, der möglicherweise mit einer aktiven Entzündung zusammenhängt, die eine zerebelläre Dysfunktion verursacht. Eine solche Entzündung wurde bei der Nekropsie von Patienten mit Gluten-Ataxie beschrieben.1 Dies entspricht anderen entzündlichen Kleinhirnkrankheiten wie der paraneoplastischen Kleinhirndegeneration, bei der die Entfernung des Krebses zu einer Funktionssteigerung führen kann, und der postviralen Kleinhirnentzündung, bei der eine spontane Erholung die Regel ist.
Einer der Patienten mit Glutenataxie in der Kontrollgruppe, bei dem eine normale Duodenalbiopsie durchgeführt wurde, entwickelte anschließend eine leichte Anämie und eine positive Serologie für Antiendomysium- und Transglutaminase-Antikörper, was auf eine Enteropathie hindeutet. Dies deutet darauf hin, dass Patienten mit Glutenataxie ohne Enteropathie durchaus eine latente Zöliakie haben können.17 Ein anderer Patient aus der Kontrollgruppe, der die Ataxie seit 22 Jahren hatte, starb kürzlich an einem hochgradigen Lymphom, einer anerkannten Komplikation einer unbehandelten glutensensitiven Enteropathie. Seine Zwölffingerdarm-Biopsie vor der Teilnahme an der Studie ergab keinen Hinweis auf eine Enteropathie. Ein dritter Patient aus der Kontrollgruppe entwickelte innerhalb von 15 Monaten nach Beginn seiner Ataxie eine Kleinhirnatrophie. Diese Beobachtungen werfen schwerwiegende ethische Fragen hinsichtlich der Randomisierung von Patienten mit Glutenataxie auf, die keine Intervention erhalten.
Sowohl Gastroenterologen als auch Neurologen müssen sich des Spektrums der Glutensensitivität mit ihren vielfältigen Erscheinungsformen bewusst sein.18 Die irrtümliche Annahme, dass die Glutensensitivität ausschließlich eine Erkrankung des Darms ist, wirkt sich nachteilig auf die Patienten aus, die neurologische Manifestationen aufweisen, da das Fehlen von Symptomen oder histologischen Nachweisen einer Enteropathie sie manchmal daran hindert, eine Behandlung mit einer glutenfreien Diät zu erhalten. Man könnte argumentieren, dass eine Dünndarmbiopsie bei Patienten mit Glutenataxie oder Dermatitis herpetiformis nicht mehr erforderlich ist, da eine glutenfreie Ernährung unabhängig vom Zustand des Darms empfohlen werden sollte. In Anbetracht der Vielfalt der Organbeteiligung bei dieser Krankheit kann eine genaue Charakterisierung jeder Gruppe (mit Dünndarmbiopsien) zum Verständnis der Pathophysiologie und des Grades der Überschneidung glutenbedingter Krankheiten beitragen.
Schlussfolgerungen
Eine glutenfreie Diät scheint eine wirksame Behandlung der Glutenataxie zu sein. Es ist jedoch unbedingt erforderlich, dass eine engmaschige Überwachung mit der Verwendung von Antigliadin-Antikörpern und einer diätetischen Überprüfung durchgeführt wird, um die strikte Einhaltung der Diät sicherzustellen. Eine Immunbehandlung mit Immunsuppressiva und intravenösen Immunglobulinen sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn eine strenge glutenfreie Diät über mindestens ein Jahr keine Besserung der Ataxie bewirkt hat oder wenn die Ataxie rasch fortschreitet. Die Diagnose der Glutenataxie ist von entscheidender Bedeutung, da sie eine der wenigen behandelbaren Ursachen für sporadische Ataxie ist.