Der Begriff Desmoplasie (vom griechischen Wort desmos, fesseln oder zurückhalten; und plasis, Bildung) wird von Pathologen seit mehr als einem Jahrhundert in Bezug auf die Bildung von übermäßigem Bindegewebe um invasive Karzinome, hauptsächlich, aber nicht ausschließlich der Brust, verwendet (1). Desmoplastische Gewebe sind durch Veränderungen des Tumorstromas gekennzeichnet, die von einem Übermaß an zellulären Elementen wie Fibroblasten, Gefäßzellen und Immunzellen mit wenig extrazellulärer Matrix (ECM) bis hin zum Vorhandensein einer reichhaltigen kollagenreichen ECM mit einem Minimum an Zellen, hauptsächlich Fibroblasten und Myofibroblasten, reichen können. Ursprünglich wurde davon ausgegangen, dass es sich bei der Desmoplasie um eine Kondensation bereits vorhandener Kollagenfasern handelt. Tatsächlich ist die Desmoplasie jedoch das Ergebnis einer erhöhten Synthese von ECM-Proteinen und Kollagen durch Stromazellen wie Myofibroblasten (2). Das Vorhandensein von Desmoplasie in aggressiven Tumoren war kontraintuitiv, da eine dichte ECM eine Barriere gegen Krebsinvasion und Metastasierung darstellt. Sie wurde daher als Reaktion und Antwort des Wirtsgewebes auf invasive Krebszellen angesehen und dementsprechend als „desmoplastische Reaktion“ bezeichnet.

Diese Vorstellung wurde jedoch in den späten 80er Jahren in Frage gestellt, als das Vorhandensein von desmoplastischem Gewebe in der normalen Brust bei Mammographieuntersuchungen von Frauen, die auf ein Brustkrebsrisiko untersucht wurden, auffiel. Desmoplastisches Gewebe wurde röntgenologisch als Bereiche nachgewiesen, die dichter als das Fett waren und als mammographische Dichte bezeichnet wurden (3-5). Eine hohe mammographische Dichte ist einer der stärksten Risikofaktoren für die Entstehung von Brustkrebs und wird mit häufigen Varianten der Brustkrebsanfälligkeit in Verbindung gebracht (6).

Die Entdeckung, dass desmoplastische Läsionen in Abwesenheit von Tumorzellen vorhanden sein können, deutet darauf hin, dass die Desmoplasie möglicherweise nicht – wie ursprünglich angenommen – eine Reaktion auf invasive bösartige Zellen ist, sondern ein bereits bestehender Zustand, der die Entstehung eines Malignoms begünstigt. Allerdings gibt es bisher keine solide Erklärung für diese Möglichkeit.

In dieser Ausgabe von Cancer Discovery geben DeFilippis und Kollegen (7) einige Hinweise auf diese interessante Frage. Nachdem sie Fibroblasten aus krankheitsfreien Brustbiopsien isoliert und vermehrt hatten, die bei Frauen mit niedriger (25-50 %) und hoher (>75 %) mammographischer Dichte durchgeführt worden waren, stellten sie zunächst fest, dass Fibroblasten aus Biopsien mit hoher mammographischer Dichte deutlich weniger Fett anlagerten als Fibroblasten aus Biopsien mit niedriger mammographischer Dichte, wenn diese Zellen in vitro unter Bedingungen gezüchtet wurden, die die adipozytäre Differenzierung förderten. Diese Beobachtung veranlasste sie, die Expression von CD36 (auch bekannt als Fettsäuretranslokase) zu untersuchen, einem Membranprotein, das am Transport langkettiger Fettsäuren beteiligt ist (8). Nicht unerwartet fanden sie eine verminderte Expression von CD36 in Fibroblasten aus Brustbiopsien mit hoher mammographischer Dichte. Die Veränderungen im Lipidtransport waren jedoch nicht die einzigen Veränderungen, die bei diesen CD36-armen Fibroblasten beobachtet wurden. Sie synthetisierten auch eine größere Menge an interstitiellem Kollagen (Typ 1), Fibronektin und Osteopontin. Interessanterweise stellten sie fest, dass Fibroblasten, die aus invasivem Krebsgewebe isoliert wurden (karzinomassoziierte Fibroblasten), den gleichen metabolischen Phänotyp aufwiesen wie Fibroblasten, die aus normaler Brust mit hoher mammographischer Dichte isoliert wurden, gekennzeichnet durch eine geringe Expression von CD36, einen Mangel an Fettakkumulation und einen Anstieg der ECM-Synthese. Um die Relevanz dieser In-vitro-Beobachtungen für den menschlichen Brustkrebs zu untermauern, werteten die Autoren sechs unabhängige, öffentlich zugängliche Genexpressionsdatensätze aus und fanden eine Abnahme der CD36-mRNA-Expression in invasivem duktalem Karzinomgewebe im Vergleich zu normalem Gewebe. Die Daten wurden dann durch den Nachweis einer Abnahme der CD36-Proteinexpression in Biopsien krebsfreier Brüste mit hoher mammographischer Dichte und in Tumorschnitten von Frauen mit dreifach negativem Brustkrebs bestätigt. Wichtig ist, dass die Unterdrückung der CD36-Expression nicht auf Fibroblasten beschränkt war, sondern auch Adipozyten, Makrophagen und Endothelzellen einschloss. Korrelation bedeutet jedoch nicht gleichbedeutend mit Ursache-Wirkung. Um diesem Aspekt Rechnung zu tragen, zeigten die Autoren durch Funktionsgewinn und -verlust in kultivierten Zellen sowie durch Studien an CD36-KO-Mäusen, dass dieses einzelne Genprodukt die Adipogenese und die ECM-Ablagerung steuert und ausreichend und notwendig ist, um im Stroma der Brustdrüse die beiden für die mammographische Dichte charakteristischen phänotypischen Veränderungen hervorzurufen. So berichten sie zum Beispiel von einer signifikanten Abnahme der Fettansammlung und einer Zunahme der Kollagen- und Fibronektinablagerung in den Brustdrüsen von CD36-KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen.

Dieser Artikel enthält zwei neue und verblüffende Beobachtungen. Die erste ist die Beobachtung, dass die Unterdrückung von CD36 nicht nur im Stroma neben und in Verbindung mit einem invasiven duktalen Karzinom zu sehen war, sondern auch im Stroma von Brustgewebe mit einem hohen Prozentsatz an mammographischer Dichte in Abwesenheit von nachweisbaren malignen Zellen. Dies deutet darauf hin, dass die Entwicklung eines desmoplastischen Stromas durch Unterdrückung von CD36 möglicherweise keine reaktive Reaktion auf das Vorhandensein von Tumorzellen ist, sondern eine Veränderung darstellt, die der Entwicklung eines Malignoms vorausgeht. Das Konzept, dass phänotypische Veränderungen in der Mikroumgebung genotypische Veränderungen in malignen Zellen beeinflussen und sogar dominieren können, wurde erstmals von Weaver und Bissell (9) vorgeschlagen, als sie die Reversion des malignen Phänotyps menschlicher Brustkrebszellen in dreidimensionaler Kultur und in vivo durch Integrin-blockierende Antikörper zeigten. Dieses Konzept wurde später von Kaplan, Rafii und Lyden (10) erweitert, die zeigten, dass phänotypische Veränderungen in der Lunge von Mäusen, die durch eine Zunahme der Fibronektinablagerung und eine Anhäufung von aus dem Knochenmark stammenden Zellen gekennzeichnet sind, den Anfangsstadien der Metastasierung im Rahmen der prämetastatischen Nischenbildung vorausgehen und für diese unerlässlich sind. Die Autoren entwickeln das Konzept weiter, indem sie Daten liefern, die darauf hindeuten, dass phänotypische Veränderungen in der Mikroumgebung einer malignen Transformation vorausgehen können. Die entscheidende Frage, die jedoch noch nicht beantwortet ist, lautet, ob solche Veränderungen aktiv an der Tumorentstehung und -progression beteiligt sind. Es gibt Hinweise darauf, dass dies tatsächlich der Fall sein könnte. Andere Forscher haben gezeigt, dass transgene Mäuse, die zur Entwicklung von Mammatumoren neigen (MMTV-PyMT), gekreuzt mit Mäusen, die Kollagen (Col1a1) überexprimieren, häufiger Tumore bilden und aggressivere Tumore mit erhöhter Angiogenese und Metastasierung entwickeln (11), und dass Mäuse, denen es an Adiponektin-Synthese mangelt (Apn null), Tumore haben, die aggressiver wachsen (12). Ob der Verlust der CD36-Expression bei Mäusen, die mit für Brustkrebs anfälligen transgenen Mäusen gekreuzt werden, eine ähnliche Wirkung hat, ist derzeit nicht bekannt. Es ist auch nicht bekannt, ob CD36-KO-Mäuse im Laufe der Zeit Mammatumoren entwickeln würden, wenn kein anderes Ereignis eintritt.

Eine zweite neue Erkenntnis aus dem Bericht von DeFilippis und Kollegen (7) ist, dass die Unterdrückung von CD36 in desmoplastischem Gewebe nicht auf Fibroblasten beschränkt war, sondern auch in anderen Stromazellen mesenchymalen (Adipozyten) und hämatopoetischen (Endothel, Makrophagen) Ursprungs beobachtet wurde. Dies deutet darauf hin, dass der Ursprung dieses repressiven Ereignisses in wenig differenzierten oder multipotenten Stammzellen im Brustgewebe liegt. Was eine solche Veränderung in diesen Zellen auslöst, kann derzeit nur spekuliert werden.

Schließlich werfen die Beobachtungen von DeFilippis und Kollegen (7) interessante Fragen zu dem Mechanismus auf, durch den ein desmoplastisches Stroma die Krebsbildung fördern würde. Die Zunahme der Kollagen- und Fibronektinakkumulation ist logisch im Zusammenhang mit der Arbeit von Levental und Weaver und Kollegen (13), die gezeigt haben, dass das Vorhandensein einer „steifen“ kollagenreichen Matrix über Mechanosensoren Signale auslöst, die die Expression von Genen beeinflussen, die an der Differenzierung und Malignität beteiligt sind. Dies steht auch im Zusammenhang mit der prämetastatischen Nische, in der die Fibronektinablagerung nachweislich der Ansiedlung zirkulierender Tumorzellen vorausgeht. Der Rückgang der Fettansammlung könnte jedoch kontraintuitiv sein, wenn man bedenkt, dass Adipozyten nachweislich eine protumorigene Aktivität haben können und dass Adipositas ein Faktor für eine schlechte Prognose bei Krebs ist (14). Dieser Aspekt verdient weitere Untersuchungen.

Der letzte Aspekt, den DeFilippis und Kollegen (7) ansprechen, ist die Frage, ob unsere Fähigkeit, CD36 im Bruststroma zu kontrollieren und neu zu exprimieren, das Auftreten von Krebs verhindern könnte. Wir könnten uns vorstellen, dass eine solche Fähigkeit für krebsfreie Frauen mit einem hohen Prozentsatz an mammographischer Dichte von Vorteil wäre. Wie die Autoren betonen, kann die Expression von CD36 durch Wirkstoffe wie Aspirin, Dexamethason, Statine oder den vollständig humanen Anti-TNF-α-Antikörper Adalimumab in vitro und durch Tamoxifen in vivo erhöht werden. Die Erprobung eines (oder mehrerer) dieser Wirkstoffe in klinischen Studien wäre von Interesse, würde jedoch die Identifizierung eines Wirkstoffs erfordern, der bei chronischer Verabreichung über Jahre hinweg keine signifikante Toxizität aufweist, sowie die Verfügbarkeit eines zuverlässigen Modells zur Erprobung einer solchen Hypothese in einem präklinischen Umfeld. CD36-KO-Mäuse könnten ein solches Werkzeug sein.

Zusammenfassend bringt die Arbeit von DeFilippis und Kollegen (7) das Konzept, dass die Mikroumgebung eine dominante Rolle bei Krebs spielen kann, auf die nächste Ebene, indem sie zeigt, dass phänotypische Veränderungen in mehreren Stromazellen unter einem einzigen regulatorischen Protein dem Auftreten von Tumorzellen vorausgehen können. Offensichtlich ist die Desmoplasie nicht nur eine Reaktion auf das Vorhandensein von invasiven Tumorzellen. Sie schafft auch eine Nische für Krebszellen.

• Erhalten am 20. Juli 2012.
• Akzeptiert am 20. Juli 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.