Die zuverlässige Bestimmung der International Normalized Ratio (INR) ist für die Kontrolle der oralen Antikoagulanzientherapie unerlässlich. Die Bestimmung der INR basiert auf einem von der WHO angenommenen Kalibrierungsmodell. In einem kürzlich erschienenen Aufsatz vertritt Attermann die Ansicht, dass die Ungenauigkeit der INR auf fehlerhafte Annahmen des Kalibrierungsmodells zurückzuführen ist. Man sollte sich darüber im Klaren sein, dass andere Faktoren die INR-Zuverlässigkeit wahrscheinlich weit mehr beeinflussen als Fehler in der etablierten statistischen Methode (Tabelle 1). Hier möchten wir auf die Argumente von Attermann eingehen.

Im WHO-Modell, spielt der internationale Sensitivitätsindex (ISI) eine zentrale Rolle. Der ISI des ersten internationalen Referenzpräparats (IRP) 67/40 beträgt per Definition 1,0. Attermann argumentierte, dass der ISI aller anderen PT-Systeme, einschließlich aller sekundären internationalen Standards, nicht bekannt ist, sondern lediglich mit einem eingebauten statistischen Fehler geschätzt wird. In den WHO-Leitlinien ist der INR-Wert wie folgt definiert: Für eine gegebene Plasma- oder Vollblutprobe eines Patienten, der eine Langzeittherapie mit oralen Antikoagulantien erhält, ein Wert, der aus dem Prothrombinzeitverhältnis unter Verwendung eines Prothrombinzeitsystems mit bekanntem ISI nach der Formel INR = (PT/MNPT)ISI berechnet wird. Das Wort „bekannt“ in dieser Definition bedeutet nicht, dass es keine statistische Unsicherheit gibt, sondern bezieht sich auf die Tatsache, dass die ISI-Schätzung bekannt sein muss, um die INR zu bestimmen. Nach dieser Definition ist die INR mit einer inhärenten Unsicherheit behaftet. Die INRS ist also nicht exakt, sondern eine Annäherung, die in klinischer Hinsicht ausreichend zuverlässig ist. Die obige Definition der INR ist identisch mit der Definition von Kirkwood .

Attermann argumentierte, dass die INR anders definiert werden sollte, nämlich als das PT-Verhältnis, das erhalten worden wäre, wenn die gleichen Plasmen mit dem ersten IRP 67/40 mit der manuellen Kippröhrenmethode getestet worden wären. Die alternative INR-Definition von Attermann kann in der täglichen Praxis nicht verwendet werden, da der erste IRP 67/40 nicht mehr verfügbar ist. Außerdem sollte man sich darüber im Klaren sein, dass der erste IRP 67/40 nie dazu verwendet wurde, die optimale Zielintensität der Antikoagulation bei Patienten zu bestimmen. Therapeutische Bereiche wurden durch klinische Studien mit anderen Thromboplastin-Reagenzien festgelegt. Diese Reagenzien wurden dann durch eine Reihe von ISI-Kalibrierungen mit der INR-Skala verknüpft. Der Hauptzweck der INR-Skala besteht darin, therapeutische Bereiche zu definieren. Da die therapeutischen Bereiche mit mehreren Reagenzien festgelegt wurden, die sich vom ersten IRP 67/40 unterscheiden, ist es nicht sinnvoll, die INR nur anhand des PT-Verhältnisses zu definieren, das mit dem ersten IRP 67/40 ermittelt worden wäre. Das IRP 67/40 wurde als Maßstab festgelegt, um die verschiedenen Reagenzien in Bezug auf den ISI zu vergleichen, die in der klinischen Praxis verwendet werden.

Im Kalibrierungsmodell der WHO wird angenommen, dass das Verhältnis von Normalen demselben Verhältnis folgt wie das von Patienten (d. h. deckungsgleiche Linien). In der Praxis ist diese Annahme nicht immer zutreffend. Die WHO-Leitlinien besagen, dass die Zuweisung eines ISI akzeptabel ist, wenn die Abweichung vom Modell im INR-Bereich 2-4,5 nicht mehr als 10 % beträgt. Multizentrische Studien haben gezeigt, dass die Abweichung vom Modell nicht in allen Labors auftritt und nicht in allen Labors gleich ist. Es scheint, dass eine Abweichung vom Modell von den örtlichen Bedingungen oder der Person abhängt, die die manuellen Gerinnungszeitbestimmungen vornimmt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Annahme übereinstimmender Linien für das vorliegende IRP in den meisten der kalibrierenden Laboratorien zutrifft. Attermanns Vorschlag, alle Beziehungen zwischen PT-Systemen ausschließlich anhand der Gerinnungszeiten der Patienten zu beschreiben, ist daher nicht gerechtfertigt und nicht wünschenswert und würde zu weiteren Problemen führen. Das erste Problem besteht darin, dass alle Kalibrierungsbeziehungen von der gegenwärtigen Generation von Referenzthromboplastinen zurück zum IRP 67/40 berechnet werden müssten. Dabei handelt es sich nicht um eine einfache lineare Kette von Kalibrierungen, sondern es müssen auch Shunts berücksichtigt werden. Zum Beispiel war die ISI-Kalibrierung von rTF/95 das Ergebnis gleichzeitiger Vergleiche mit RBT/90, OBT/79 und BCT/253 . Wenn die ISI-Kalibrierung durch eine Kalibrierung ersetzt würde, die nur auf Blut von antikoagulierten Patienten basiert, ist nicht klar, wie Beziehungen, die durch eine Steigung und einen Achsenabschnitt für verschiedene Paare von Thromboplastinen beschrieben werden, kombiniert werden können. Außerdem ist die Ungenauigkeit einer Steigung, die nur auf den Gerinnungszeiten der Patienten basiert, viel größer als die Ungenauigkeit einer Steigung, die auf den Gerinnungszeiten sowohl der Patienten als auch der Normalpersonen basiert. Die Ungenauigkeit der berechneten INR wäre wahrscheinlich viel größer, wenn sie nur auf den Patientenbeziehungen und nicht auf den kombinierten Beziehungen zwischen Patienten und Normalen beruht. Die Festlegung von Standardthromboplastinen, für die die Annahme übereinstimmender Linien nicht zutrifft, sollte vermieden werden, und dies war auch die Praxis bei der jüngsten Wahl des neuen WHO-Nachfolge-IRP. Es sollte anerkannt werden, dass bei der lokalen Kalibrierung mit gefriergetrockneten Plasmen die Rate der nicht übereinstimmenden Linien sehr hoch ist, wenn der MNPT frischer Plasmen mit gefriergetrockneten abnormalen Plasmen kombiniert wird. Dies ist ein Sonderfall, der sich durch die unterschiedliche Beschaffenheit der beiden Plasmatypen erklären lässt und nicht verallgemeinert werden darf.

In dem von Attermann vorgeschlagenen erweiterten Kalibrierungsmodell wird zwischen Messfehlern und dem „linearen Fehler“ oder „Gleichungsfehler“ unterschieden. Wir stimmen zu, dass es „lineare“ Fehler gibt, die auf die Interaktion zwischen den individuellen Faktoren des Patienten und dem PT-System zurückzuführen sind. Wir stimmen nicht zu, dass „eine Unterschätzung des linearen Fehlers tendenziell zu einer Überschätzung der Steigung führt“. Eine Überschätzung der Steigung durch orthogonale Regression würde nur auftreten, wenn der Gleichungsfehler nur mit der Y-Messung verbunden wäre. Der Gleichungsfehler beim Vergleich von Prothrombinzeiten, die mit zwei verschiedenen Systemen gemessen wurden, kann jedoch nicht nur mit einem der beiden Systeme in Verbindung gebracht werden. Mit anderen Worten, die orthogonale Regression scheint das beste Modell für die Schätzung der Beziehung zwischen dem log (PT) zu sein, der mit zwei Systemen mit ähnlichem experimentellen Fehler bestimmt wurde.

Für die Kalibrierung eines Sekundärstandards unter Verwendung einzelner frischer Plasma- oder Blutproben wird empfohlen, Patientenproben mit INR-Werten im Bereich von 1,5-4,5 auszuwählen. Es ist angebracht, Proben mit INRS-Werten außerhalb des Bereichs 1,5-4,5 auszuschließen, da diese wahrscheinlich von nicht stabilisierten Patienten stammen, was die Ungenauigkeit der ISI-Kalibrierung erhöhen würde. Wenn die Patientenproben anhand des INRS bewertet werden, der aus Messungen mit dem Referenz-PT-System auf der vertikalen Achse berechnet wurde, liegen Proben mit hohem INR tendenziell oberhalb der Linie und Proben mit niedrigem INRS tendenziell unterhalb. Alternative Verfahren zur Auswahl von Patientenproben für die ISI-Kalibrierung sollten in zukünftigen Studien untersucht werden.

Abweichende Datenpunkte sind definiert als Punkte mit einem relativ großen Abstand zur orthogonalen Regressionslinie, z. B. mit einem Abstand von mehr als drei Standardabweichungen von der Linie. Einige Statistiker lehnen den Ausschluss von Ausreißern ab, wenn es keine Erklärung für den Ausreißer gibt. Wir sind der Meinung, dass grobe Ausreißer auch dann gestrichen werden sollten, wenn es keine Erklärung dafür gibt. Grobe Ausreißer können durch präanalytische oder bürokratische Fehler verursacht werden und daher die Beziehung zwischen den PT-Systemen verfälschen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die von Attermann vorgeschlagene andere Definition der INR zu einem anderen Kalibrierungsmodell und anderen Kalibrierungsgleichungen führt. Wir haben Argumente angeführt, warum die in den WHO-Leitlinien angegebene INR-Definition realistischer ist und daher beibehalten werden sollte.