Die Krankheit beginnt in der Regel im zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt, kann aber auch in der Kindheit auftreten. Einige Patienten sind asymptomatisch und werden nie diagnostiziert. Das häufigste Symptom ist der plötzlich auftretende fokale Gefühlsverlust und die Muskelschwäche in der Verteilung eines einzelnen Nervs. In vielen Fällen werden diese akuten fokalen Symptome durch mechanische Belastungen des Nervs ausgelöst, z. B. durch Kompression, wiederholte Bewegungen oder Dehnung der betroffenen Gliedmaßen. Zu den häufig betroffenen Nerven gehören der Nervus peroneus am Wadenbeinkopf, der Nervus ulnaris am Ellenbogen, der Nervus medianus am Handgelenk, der Plexus brachialis und der Nervus radialis. Zu den klinischen Manifestationen dieser Mononeuropathien gehören Fußsenkung, Taubheitsgefühl und Schwäche der Hand, Armschwäche und Gefühlsverlust an Zeigefinger und Daumen oder an der lateralen Seite der Hand. In 50 % der Fälle erholen sich die Patienten innerhalb weniger Tage bis Monate von diesen Episoden, bei anderen ist die Genesung unvollständig und sie leiden unter wiederkehrenden fokalen sensorischen und motorischen Defiziten. In seltenen Fällen kann eine Brachialplexopathie mit einseitiger schmerzloser Armlähmung und Sensibilitätsverlust ein präsentierendes Symptom sein. Gelegentlich können auch leichte Beeinträchtigungen der Hirnnervenfunktionen auftreten. Fehlende tiefe Sehnenreflexe und eine Pes-cavus-Fußdeformität werden bei einigen Patienten beobachtet, bei anderen nicht. Der Phänotyp der HNPP entwickelt sich bei älteren Patienten häufig zu einer symmetrischen sensomotorischen Polyneuropathie. Viele Patienten mit HNPP klagen über diffuse Schmerzen und starke Müdigkeit. HNPP kann zu schweren Lähmungen der Gliedmaßen führen, wenn asymptomatische Patienten mit unbekannter HNPP-Diagnose durch anstrengende körperliche Aktivitäten belastet werden. Dies stellt für einen Teil der Patienten mit HNPP ein katastrophales Risiko dar.