Was ist das Costello-Syndrom?

Das Costello-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der die betroffenen Personen ein ausgeprägtes Gesichtsaussehen, lockiges Haar, schlaffe Haut, Herzanomalien und kognitive Verzögerungen aufweisen.

Das Costello-Syndrom ist auch als faciocutaneoskeletales Syndrom bekannt.

Was verursacht das Costello-Syndrom?

Das Costello-Syndrom ist eine RASopathie, die durch eine heterozygote Keimbahnmutation des HRAS-Gens auf Chromosom 11p15.5 väterlicherseits verursacht wird. Die Mutationen sind auf ein enges Spektrum am p.Gly12Ser-Rest von HRAS beschränkt. HRAS steuert normalerweise die zelluläre Differenzierung und Funktion.

• Eine Mutation führt zu einer unkontrollierten Hyperaktivität des RAS-Signalwegs der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), da die normale Unterdrückung durch HRAS fehlt.
• Dies führt zum Wachstum gutartiger und bösartiger Tumoren.
• Phänotypische Variationen können aufgrund anderer modifizierender Faktoren auftreten.
• Keimbahnmutationen treten bei den meisten Personen mit Costello-Syndrom auf, während somatische Mutationen mit einem Verlust an Heterozygotie mit bösartigen Tumoren assoziiert sind.

Das Costello-Syndrom entsteht typischerweise durch eine De-novo-Mutation, so dass es keine familiäre Vorbelastung für die Erkrankung gibt. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

Genetik des Costello-Syndroms

*Credit: Genetics 4 Medics.

Welche klinischen Merkmale weist das Costello-Syndrom auf?

Die Symptome des Costello-Syndroms entwickeln sich über einen längeren Zeitraum, und es kommt häufig zu Entwicklungsverzögerungen. Die wichtigsten klinischen Merkmale sind:

• Makrozephalie (großer Kopf) und Makrosomie (großer Körper) bei der Geburt
• grobe Gesichtszüge
• Hypoglykämie (Unterzuckerung)
• Fütterungs Schwierigkeiten und postnatale Wachstumsverzögerung
• Ungeklärte Tachyarrhythmie (erhöhte Herzfrequenz)
• Hypotonie (niedriger Muskeltonus)
• Heisere Stimme.

Perinatale Merkmale können sein:

• Vorzeitige Entbindung
• Übermäßiges Fruchtwasser im Mutterleib (führt zu Zuständen wie Hydrops und Polyhydramnion)
• Makrosomie mit Nackenverdickung Verdickung
• Kurze Röhrenknochen und abnorme Handhaltung
• Herz- und Nierenanomalien bei einer vorgeburtlichen Untersuchung
• Fetale Tachyarrhythmie
• Lymphatische Dysplasie.

Hyperpigmentierung der Haut mit tiefen Falten und schlaffer Haut an Händen und Füßen sollte den klinischen Verdacht auf das Costello-Syndrom im Säuglingsalter wecken. Weitere Merkmale, die im Laufe des Lebens des Patienten auftreten können, sind:

• Charakteristische Gesichtszüge:
• Makrozephalie mit hoher Stirn
• Bitemporale Verengung
• Große-schalenförmige und nach hinten gedrehte Ohren mit gefalteten Ohrläppchen
• Ein flacher Nasenrücken mit Epikanthusfalten
• Ein quadratischer Unterkiefer mit spitzem Kinn
• Eine hervorstehende Zunge
• Volle Wangen und Lippen mit einem breiten Mund
• Charakteristische Merkmale der Hände:
• Hypermobilität mit Ulnardeviation
• abgespreizte Finger mit spatelförmigen Spitzen
• Orthopädische Probleme:
• Kurzer Hals und umgekehrte Halskrümmung (zervikale Kyphose)
• Wirbelsäulenanomalien
• Brustdeformität mit Asymmetrie des Brustbeins und des Brustkorbs
• Gelenklaxität mit Fußdeformität
• Eine enge Achillessehne.
• Charakteristische Haut-, Haar- und Nagelveränderungen (siehe unten)
• Kurzer Körperbau
• Relative Makrozephalie
• Schwierigkeiten beim Essen
• Entwicklungsstörungen .

Costello-Syndrom

Was sind die dermatologischen Manifestationen des Costello-Syndroms?

Ektodermale Defekte, die Haut, Haare, Nägel und Schleimhautveränderungen betreffen, sind häufig und oft charakteristisch.

Haut

Die wichtigsten dermatologischen Manifestationen des Costello-Syndroms können sein:

• Samtig weiche und überflüssige Haut an Hals, Händen und Füßen
• Hyperkeratose an den Handflächen und Fußsohlen, und Schwielen an den dorsalen Aspekten der Hände und Füße
• Lockere Haut mit tiefen Palmar- und Plantarfalten
• Distale Fingerspitzenfalten mit Pachydermatoglyphie und gestreiften Dermatoglyphen (Fingerabdrücke), die sich mit dem Alter entwickeln
• Pachydermatoglyphie, klinisch als übertriebenes Muster von Graten an den Handflächen und Fingerspitzen und histologisch als ausgeprägte epidermale Hyperkeratose, Akanthose, Papillomatose und Hypergranulose
• Periorificial Papillome in perinasalen, perioralen und perianalen Bereichen; Diese können auch am Rumpf, an den Extremitäten und in den Achselhöhlen auftreten; Papillome, die als Hautanhängsel oder sessile Knötchen erscheinen, können auch Viruswarzen oder Keratosen sein, die sich typischerweise nach dem Säuglingsalter manifestieren
• Pachydermatoglyphie, maligne Akanthosis nigricans und floride kutane Papillomatose, die bei ein und demselben Patienten auftreten, können auf eine Dysregulation des transformierenden Wachstumsfaktors-alpha oder des epidermalen Wachstumsfaktors hindeuten.

Nägel

Nagelfehler beim Costello-Syndrom manifestieren sich als langsam wachsende, dreieckige und brüchige dystrophische Fingernägel mit Längsstreifen.

Haare

Veränderungen der Haare beim Costello-Syndrom können sein:

• Haare, die blond oder pigmentiert sein können, sich aber vom Typ her von denen anderer Familienmitglieder unterscheiden
• Dünnes und krauses Haar mit dichten Locken, die ein krauses „Lockenwolken“-Erscheinungsbild ergeben
• Dicke Augenbrauen und ungewöhnlich lange Wimpern, die manchmal regelmäßig geschnitten werden müssen.

Alopezie kann vorkommen, ist aber ein häufigeres Merkmal beim kardiofaziokutanen Syndrom. Haarausfall mit Hautveränderungen führt bei Erwachsenen zu einem vorzeitig gealterten Erscheinungsbild.

Pigmentierungsanomalien

Bei einem Drittel der Betroffenen wird eine allgemeine Hyperpigmentierung der Haut beobachtet; bei einem Drittel der betroffenen Bevölkerung wird auch über Acanthosis nigricans berichtet, wobei samtige Plaques am Hals und in den Beugebereichen und manchmal an den hinteren Ohrläppchen auftreten – diese können bei älteren Personen verrukös sein.

Schleimhäute

Eine Untersuchung der Mundhöhle auf Gingivahypertrophie und mukokutane Lippenpapeln ist wichtig, da dies beides deutliche Merkmale des Costello-Syndroms sind.

Fotosensibilität

Über die Hälfte der Personen mit Costello-Syndrom mögen keine Sonneneinstrahlung oder sind extrem lichtempfindlich, und drei Viertel der Betroffenen berichten über eine Hitzeintoleranz.

Wie wird das Costello-Syndrom diagnostiziert?

Die pränatale Diagnose wird aufgrund der phänotypischen Merkmale vermutet, und es wurde über vorgeburtliche Tests zur Bestätigung der HRAS-Mutation berichtet.

Die postnatale Diagnose wird durch die Identifizierung der HRAS-Mutationen bestätigt. Über 80 % der betroffenen Personen haben Mutationen, die den Rest p.Gly12Ser und seltener p.Gly12A betreffen. Es wurden seltene Mutationen beschrieben, die entweder mit einem milden oder einem schweren Phänotyp einhergehen.

Routinemäßige Chromosomen-Mikroarray- und Karyotyp-Tests können nicht diagnostisch sein.

Wie lautet die Differenzialdiagnose für das Costello-Syndrom?

Überwuchssyndrome wie das Beckwith-Wiedemann-Syndrom und das Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom mit Makrosomie und Hypoglykämie können im Neugeborenenalter mit dem Costello-Syndrom verwechselt werden.

Kongenitale Myopathiesyndrome mit Hypotonie können ebenfalls mit dem Costello-Syndrom verwechselt werden.

• Das Cutis-Laxa-Syndrom, das auf einen zugrunde liegenden Elastinmangel zurückzuführen ist, führt zu hängenden Hautfalten und einem charakteristischen „Bluthund“-Gesichtsausdruck, als ob die Haut zu groß für den Körper wäre.
• Mukopolysaccharidose-Syndrome (eine Stoffwechselerkrankung, die auf das Fehlen von zuckerverdauenden Enzymen zurückzuführen ist) können sich mit groben Gesichtszügen, Haarveränderungen, Organomegalie und schwereren Entwicklungsverzögerungen zeigen.

Wie das Costello-Syndrom können auch andere RASopathie-Syndrome, wie das Noonan-Syndrom, das kardiofaziokutane Syndrom und das Noonan-Syndrom-ähnliche Syndrom mit losem Anagenhaar, mit neonataler Makrosomie, groben Gesichtszügen, pigmentierten Hautveränderungen, Haaranomalien, Gedeihstörungen und Entwicklungsverzögerungen einhergehen.

• Das charakteristische Gesicht, Hautveränderungen, Handanomalien, Tachyarrhythmien und Fütterungsschwierigkeiten mit postnataler Wachstumsretardierung helfen, das Costello-Syndrom von anderen Makrosomie-Syndromen zu unterscheiden.
• Eine chaotische atriale Tachyarrhythmie, hypertrophe Kardiomyopathie, Papillomatose und Hyperkeratose sowie vollere Augenbrauen und lockiges Haar sind beim Costello-Syndrom häufiger als beim kardio-fazio-kutanen Noonan-Syndrom.
• Pulmonalstenose ist häufiger beim Noonan-Syndrom.
• Generalisierte Hyperpigmentierung, Ulerythema ophryogenes, Keratosis pilaris, multiple melanozytäre Naevi und vaskuläre Fehlbildungen sind häufiger beim kardio-fazio-kutanen Syndrom und beim Noonan-Syndrom.
• Während es eine signifikante phänotypische Überlappung zwischen den RASopathie-Syndromen gibt, treten bei Personen mit Costello-Syndrom eher kutane Papillome, palmoplantare Keratodermie und volle Augenbrauen auf, während Ulerythema ophryogenes, Keratosis pilaris oder multiple melanozytäre Nävi seltener vorkommen.

Wie hoch ist das Krebsrisiko beim Costello-Syndrom?

Einige somatische Mutationen im HRAS-Gen prädisponieren Personen mit Costello-Syndrom für ein erhöhtes Risiko von Neubildungen, mit einem Lebenszeitrisiko von 15 % für die Entwicklung bösartiger Tumore. Es besteht ein hohes Risiko, im Kindes- und Jugendalter an einem Rhabdomyosarkom (Krebs der an den Knochen befestigten Muskeln), einem Neuroblastom (Krebs des Nervengewebes) oder einem Übergangszellkarzinom der Blase zu erkranken.

Wie wird das Costello-Syndrom behandelt?

Es gibt keine Heilung für das Costello-Syndrom. Es werden jedoch allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Behandlung des Syndroms empfohlen. Dazu gehören:

• Ein multidisziplinärer Teamansatz
• Elternerziehung und -unterstützung
• Enterale Ernährung mit nasogastraler oder gastraler Sonde während des Säuglingsalters
• Physiotherapie bei muskuloskelettalen Komplikationen
• Physiotherapie, Ergotherapie, Sprachtherapie und entwicklungstherapeutische Unterstützung, einschließlich des Einsatzes von Hilfsmitteln
• Behandlung von Atemwegen und Atmung bei anatomischen Anomalien
• Wachstumshormontherapie bei Wachstumsstörungen und Stoffwechselkontrolle
• Orthopädische Eingriffe je nach Indikation
• Chirurgie bei neoplastischen Komplikationen
• Behandlung von Hautläsionen mit Keratolytika (z. B, Harnstoffcreme) bei Hyperkeratose, Kryotherapie oder die Entfernung von Papillomen.

Überwachung und routinemäßige Hautpflege sollten durchgeführt werden, um eine rechtzeitige Erkennung, diagnostische Bewertung und sofortige Therapie zu gewährleisten.

• Echokardiographie bei Herzrhythmusstörungen
• Bauch- und Beckenultraschall
• Urinanalyse auf Blutspuren
• Tumorüberwachung.

Allen Familien mit betroffenen Kindern sollte eine genetische Beratung angeboten werden, damit sie das Risiko des Costello-Syndroms bei zukünftigen Schwangerschaften verstehen können. Die Risiken von Neoplasmen und die Notwendigkeit der Überwachung sollten besprochen werden. Betroffene Personen zeugen keine Kinder, aber es besteht eine 50-prozentige Chance, dass sie betroffene Nachkommen haben, wenn sie sich fortpflanzen.