Wirkungsmechanismus

Ibutilid ist ein Kaliumkanalblocker, der die Phase 3 des kardialen Aktionspotenzials verlängert, was zu einer erhöhten Refraktärität der atrialen und ventrikulären Myozyten, des Atrioventrikularknotens und des His-Purkinje-Systems führt.

Das kardiale Aktionspotenzial gliedert sich in die folgenden fünf Phasen:

Phase 0: Schnelle Depolarisation

Während der Phase 0 öffnen sich schnelle Natriumkanäle, wenn die Zelle den Schwellenwert erreicht, was zu einer schnellen Depolarisation des Myozyten führt, die anhält, bis sich die Inaktivierungstore schließen und damit die Natriumleitfähigkeit aufgehoben wird. Ein zeitabhängiger Mechanismus vermittelt das Schließen der Inaktivierungstore. Das erneute Öffnen der Inaktivierungstore erfolgt während der Repolarisierung der Zelle, insbesondere bei der Wiederannäherung an den Schwellenwert.

Phase 1: Frühe Repolarisierung

Kaliumkanäle öffnen sich und verursachen einen Ausfluss von Kalium, der als transienter Auswärtsstrom (ito) bezeichnet wird. Das Ende von Phase 1 ist durch ein Gleichgewicht zwischen Kalziumeinstrom und Kaliumausstrom gekennzeichnet, was zur Plateauphase führt.

Phase 2: Plateau

Die Plateauphase besteht aus einem Gleichgewicht zwischen Kalziumeinstrom und Kaliumausstrom. Die Kalziumkanäle sind L-Typ-Dihydropyridin-Rezeptor-Kanäle, die langsam inaktiviert werden. Medikamente, die die Leitfähigkeit von Kalzium verändern, modulieren diese Phase und gehören zur Klasse 4 des Vaughn-Williams-Klassifikationssystems.

In den letzten Phasen der Plateauphase öffnen sich verzögert gleichrichtende Kaliumkanäle (iKr) und ermöglichen es dem Myozyten, mit der Repolarisierung zu beginnen, wenn der Kalziumstrom abnimmt.

Phase 3: Repolarisation

In Phase 3 des kardialen Aktionspotenzials übersteigt der Kaliumausfluss den Kalziumeinstrom und führt zur Repolarisation. Wenn positiv geladene Kaliumionen aus der Zelle austreten, wird das negative Potenzial des Herzmuskels wiederhergestellt. Drei Kaliumkanäle sind an der Repolarisationsphase beteiligt. Während die Zellmembran depolarisiert bleibt, tragen iKr und ito am stärksten zum Kalium-Efflux bei. Wenn sich der Myozyt der Schwelle nähert, öffnen sich die einwärts gleichrichtenden Stromkanäle (iK1) und tragen zur Repolarisierung bei. Obwohl die iK1-Kanäle als „einwärts gleichrichtend“ bezeichnet werden, erfolgt der Kalium-Efflux aufgrund des elektrochemischen Potenzials von Kalium, das sich aus der Leitwertgleichung ergibt.

Ibutilid ist ein Kaliumblocker, der seine Wirkung hauptsächlich auf die verzögert gleichrichtenden Kaliumkanäle (iKr) ausübt. Durch die Blockade der Kaliumkanäle wird die Phase 3 verlängert, wodurch sich das QTc-Intervall verlängert und die Refraktärität der Vorhof- und Kammermyozyten erhöht. Wenn sich ein Myozyt in der absoluten Refraktärperiode befindet, kann ein nachfolgendes Aktionspotenzial nicht weitergeleitet werden, was zu einer Verringerung der Herzfrequenz bei Patienten mit Tachyarrhythmien führt.

Ibutilid aktiviert nachweislich auch einen langsamen, verzögerten Natriumstrom in den frühen Phasen der Repolarisation. Die Blockade der iKr-Kanäle trägt jedoch am meisten zu seinen antiarrhythmischen Eigenschaften bei.

Phase 4: Ruhe

Na+/K+ ATPase dominiert, Phase 4. Für je drei aus der Zelle herausgepumpte Na+-Ionen werden zwei K+-Ionen hineingepumpt, was zu einem negativen Ruhemembranpotential führt.

Ein primärer aktiver Transporter, die Kalzium-ATPase, führt den Großteil des intrazellulären Kalziums in das sarkoplasmatische Retikulum zurück. Die Regulierung der sarkoplasmatischen Kalzium-ATPase erfolgt durch ein intrazelluläres Protein namens Phospholamban. Wenn Phospholamban durch die Proteinkinase A (PKA) phosphoryliert wird, ist die Kalzium-ATPase aktiv und baut zytosolische Kalziumionen in das sarkoplasmatische Retikulum ein. Während des nächsten Aktionspotenzials wird mehr Kalzium in das Zytosol freigesetzt, was zu einer erhöhten Kontraktilität führt. Wenn Phospholamban de-phosphoryliert wird, hemmt es die sarkoplasmatische Kalzium-ATPase.

Restliche Kalziumionen werden durch sekundären aktiven Transport über den Na+/Ca++-Austauscher aus den Myozyten gepumpt.

Es ist wichtig zu wissen, dass die Na+/K+ ATPase des Herzmuskels pharmakologisch durch die Herzglykoside (Digoxin) gehemmt wird. Die Hemmung der Na+/K+-ATPase bewirkt einen Anstieg der intrazellulären Na+-Ionen und führt zu einer Reihe biochemischer Veränderungen, beginnend mit der umgekehrten Wirkung der membrangebundenen Na+/Ca++-Austauscher. Die Änderung der Polarität der Na+/Ca++-Austauscher bewirkt einen Abfluss von Na+ und einen Zufluss von Ca++, um das Ruhemembranpotenzial in Abwesenheit der Na+/K+-ATPase-Aktivität wiederherzustellen. Die erhöhte Konzentration von intrazellulärem Kalzium ist für die positiven inotropen Eigenschaften der Digoxin-Therapie verantwortlich.

Nennenswerte EKG-Veränderungen

• Verlangsamung der Herzfrequenz
• Verlängerung des QT-Intervalls (Risiko der Entwicklung von Torsades de pointes)