Lynn Kramer, MD
Vorläufige Analysen der laufenden Open-Label-Erweiterung (OLE) der klinischen Studie BAN2401-G000-201 (NCT01767311) deuten darauf hin, dass die negative Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei Patienten, die mit dem Alzheimer-Prüfpräparat BAN2401 von Eisai behandelt werden, über einen längeren Zeitraum bestehen bleibt.1
Die Analyse umfasste die ersten 111 Patienten und zeigte, dass die visuellen Messwerte der Amyloid-PET vom Ende der Kernbehandlung bis zur offenen Baseline negativ blieben – in Übereinstimmung mit dem Standard-Uptake-Value-Ratio (SUVR) der PET -, obwohl die Probanden 9 bis 52 Monate lang nicht mit BAN2401 behandelt wurden. Die Daten, die für die Jahrestagung 2020 der American Academy of Neurology (AAN) angenommen wurden, wurden von Lynn Kramer, MD, Chief Clinical Officer, Neurology Business Group, Eisai, und Kollegen erhoben.
Von den 111 Patienten in der Analyse waren 84 mit BAN2401 behandelte Probanden, mit einer mittleren Dauer der Absetzung des Studienmedikaments von 23,7 Monaten (Bereich 9,2-52,5). Alle Amyloid-negativen und mit BAN2401 behandelten Patienten, die an der OLE teilnahmen, waren auch bei der Verlängerung der Studie Amyloid-negativ (n = 36; durchschnittlich 32,1 Monate ohne Behandlung). In der Phase-2-Kernstudie waren 80 % (68 von 84 Patienten) aller mit BAN2401 behandelten Probanden bei der OLE-Basislinie durch visuelle Ablesung amyloidnegativ.1,2
In der Kernstudie betrug der mittlere PET-SUVR-Wert bei der Gruppe mit 10 mg/kg zweimal wöchentlich 1,36 (n = 14). In dieser vorläufigen Analyse betrug die mittlere Änderung des PET-SUVR-Wertes vom Ausgangswert der Kernstudie bis zum Ausgangswert der OLE-Gruppe -0,29 (n = 12), was mit der mittleren Änderung von -0,30 (n = 13) vergleichbar war, die in der Kernstudie vom Ausgangswert bis zur 18-monatigen Behandlung beobachtet wurde, trotz einer mittleren Zeit ohne Studienmedikation von 29,4 Monaten.
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„BAN2401, ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, bindet selektiv Aβ-Protofibrillen gegenüber Monomeren (≥1000-fach) und Fibrillen (≥10-fach)“, schreiben Kramer et al. „Die Behandlung mit BAN2401 zeigte in der Phase-2-Kernstudie eine Verringerung des Amyloid-Gehirns, wobei bis zu 81 % der Probanden in der Gruppe mit 10 mg/kg zweimal wöchentlicher Gabe nach 18 Monaten von Amyloid-positiv auf negativ zurückkehrten.“
Kramer und Kollegen merkten an, dass für diese Bewertung diejenigen Patienten in Frage kamen, die die OLE-Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten, wobei alle Probanden zu Beginn der Kernstudie Amyloid-positiv sein mussten, basierend auf dem visuellen PET-Wert oder dem Liquor. Der Amyloid-PET-Status wurde zu Beginn der OLE-Studie bestimmt. „Aufgrund des Zeitpunkts der OLE-Implementierung gab es keine Beschränkung für die Zeit, in der keine Medikamente eingenommen wurden, bevor die OLE begann“, schrieben sie.
Die zentrale, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Phase-2-Studie randomisierte 856 Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI), die entweder durch Alzheimer oder leichte Alzheimer-Demenz verursacht wurde, entweder auf Placebo oder auf einen von fünf aktiven Behandlungsarmen, bestehend aus drei zweiwöchentlichen Dosen (2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg) und zwei monatlichen Dosen (5 mg/kg oder 10 mg/kg). Die Ergebnisse zeigten, dass die höchste Dosis, 10 mg/kg, die zweiwöchentlich verabreicht wurde, nach 18 Monaten zu einer Verlangsamung des Krankheitsverlaufs im Vergleich zu Placebo führte. In dieser Gruppe zeigte die Amyloid-PET-Analyse auch eine signifikante Verringerung des Amyloid-PET-SUVR-Wertes und des visuellen Amyloid-PET-Bildes bei den Probanden, die von positiv zu negativ für Amyloid im Gehirn konvertierten.2
Die Sicherheitsergebnisse zeigten auch, dass die Therapie akzeptabel verträglich war. Die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren infusionsbedingte Reaktionen, von denen die meisten leicht bis mäßig ausgeprägt waren, sowie Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA). ARIA-Ödeme traten bei >10 % der Patienten in allen Behandlungsarmen und bei <15 % der Patienten mit APIOE4 in der höchsten Dosis gemäß den Sicherheits- und Berichtsmethoden des Protokolls nicht auf.
Trotz einer Reihe von Misserfolgen, einschließlich jüngster negativer Bewertungen im Bereich Alzheimer, hat Eisai seine Amyloid-Prüfpräparate weiter vorangetrieben. Im Dezember 2019 erklärte Harald J. Hampel, MD, PhD, MA, MSc, Vice President und Chief Medical Officer, Neurology Business Group, Eisai, gegenüber NeurologyLive, dass das Unternehmen angesichts der vielen Signale, die in andere Richtungen weisen, an der Amyloid-Theorie festhalten will, was zum Teil auf die Pläne von Biogen zurückzuführen ist, die Zulassung von Aducanumab, einem Prüfpräparat zur Behandlung von Alzheimer im Frühstadium, sowie auf die zuvor vorgelegten Daten zu BAN2401 zu verfolgen. „Diese Nachricht unterstreicht die Bedeutung des biochemischen Amyloid-Stoffwechsels in der Pathophysiologie von Alzheimer und für eine gezielte krankheitsmodifizierende Therapie“, sagte er.
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Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, et al. Persistence Of BAN2401-Mediated Amyloid Reductions Post-treatment: A Preliminary Comparison of Amyloid Status Between the Core Phase of BAN2401-G000-201 and Baseline of the Open-Label Extension Phase in Subjects with Early Alzheimer’s Disease. Neurology. 2020;94(15 Suppl): 1330.
2. Eisai und Biogen geben positive Topline-Ergebnisse der abschließenden Analyse für BAN2401 nach 18 Monaten bekannt. Tokyo, Japan: Eisai; und Cambridge, MA: Biogen Inc. Published July 5, 2018. Accessed May 11, 2020. investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/eisai-and-biogen-announce-positive-topline-results-final.