Bei vielen systemischen und dermatologischen Erkrankungen verschlimmert sich der Juckreiz in der Nacht, was zu Berichten über eine erheblich eingeschränkte Lebensqualität und Schlafstörungen führt. Die dem nächtlichen Juckreiz zugrundeliegenden Mechanismen sind derzeit noch nicht ausreichend geklärt. Nächtlicher Juckreiz könnte mit dem zirkadianen Rhythmus der Juckreizmediatoren und möglicherweise mit der Störung dieser Muster zusammenhängen. Auch tageszeitliche Veränderungen der Hautphysiologie, wie Temperatur und Barrierefunktion, könnten eine Rolle spielen. Der derzeitige Mangel an spezifischen Behandlungsmöglichkeiten für nächtlichen Pruritus ist alarmierend und muss durch künftige Forschung behoben werden. Diese Übersichtsarbeit beschreibt das Ausmaß des Problems des nächtlichen Pruritus, die Auswirkungen auf die Patienten, die möglichen zugrunde liegenden Mechanismen und schließlich die Behandlungsmöglichkeiten. Schlüsselwörter: nächtlicher Pruritus; nächtlicher Juckreiz; zirkadiane Rhythmen; Hautphysiologie; Behandlung; Mechanismen.

(Akzeptiert am 27. Februar 2007.)

Acta Derm Venereol 2007; 87: 295-298.

Gil Yosipovitch, Department of Dermatology, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, North Carolina, 27157, USA. E-Mail: [email protected]

Juckreiz verschlimmert sich bei vielen systemischen und dermatologischen Erkrankungen nachts (1). Der Zweck dieser Übersichtsarbeit ist es, das Ausmaß des mit nächtlichem Juckreiz verbundenen Problems, die Auswirkungen auf die Patienten, die möglichen zugrunde liegenden Mechanismen und die Behandlungsmöglichkeiten zu skizzieren.

Bis zu 65 % der Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen wie Psoriasis (2), atopischer Dermatitis (3) und chronischer idiopathischer Urtikaria (4) berichten über verstärkten Juckreiz in der Nacht. Hautkrankheiten wie Lichen simplex chronicus (5) und Krätze (6) sind ebenfalls durch nächtlichen Juckreiz gekennzeichnet. Darüber hinaus haben Patienten mit systemischen Erkrankungen wie chronischer Niereninsuffizienz (7) und hämatopoetischen Störungen (8) ebenfalls über eine Verschlimmerung des nächtlichen Juckreizes berichtet. Die durch nächtlichen Pruritus verursachte Störung des Schlafverhaltens stellt ein erhebliches Problem dar. Kinder mit atopischer Dermatitis verbrachten im Durchschnitt 46 Minuten weniger Zeit in Ruhe oder im Schlaf als Kontrollpersonen, was mit Hilfe von Beschleunigungsmessern in ihrer eigenen Wohnung gemessen wurde (9). Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass erwachsene Patienten mit atopischer Dermatitis weniger schliefen, doppelt so oft aufwachten und während dieser Wachphasen länger wach waren, was zu einer geringeren Gesamteffizienz des Schlafs im Vergleich zu Kontrollpersonen führte (10). Diese Verringerung der Schlafmenge und -qualität wirkt sich nachweislich nachteilig auf die menschliche Leistungsfähigkeit aus und trägt zu Reizbarkeit, Tagesschläfrigkeit, Funktionsstörungen und psychischen Problemen bei (11, 12).

In mehreren Studien wurde der Zusammenhang zwischen nächtlichem Juckreiz und den verschiedenen Schlafstadien untersucht. Aoki et al. (13) wiesen nach, dass Patienten mit starkem Juckreiz nur wenig Zeit im tiefen Non-REM-Schlaf (Stadium 3 und 4) verbrachten, und stellten fest, dass Kratzepisoden in allen Schlafstadien auftraten, obwohl die Häufigkeit im Non-REM-Schlaf im Stadium 1 höher war. Andere Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit juckenden Hauterkrankungen, insbesondere atopischer Dermatitis, Pruritus in den Phasen 1, 2 und REM häufiger auftritt als im tiefen Non-REM-Schlaf (14, 15).

Pruritus stört nicht nur den Schlaf, sondern trägt auch zu Depressionen, Unruhe, veränderten Essgewohnheiten und Konzentrationsschwierigkeiten bei. Bei vielen Patienten mit Juckreiz wird auch über ein vermindertes sexuelles Verlangen und eine eingeschränkte sexuelle Funktion berichtet (2-4). Ein weiteres großes Problem ist, dass der Juckreiz zu einer verstärkten Entzündung der Haut führt, die weiteren Juckreiz und Kratzen verursacht, was als Juck-Kratz-Zyklus bekannt ist (16). Oftmals sind sich die Patienten nicht bewusst, in welchem Ausmaß sie sich nachts kratzen und damit die Hautentzündung weiter fördern. Es ist klar ersichtlich, dass nächtlicher Pruritus sowohl den Schlaf als auch die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt.

Mögliche zugrunde liegende Mechanismen (Tabelle I)

Die zugrunde liegenden Mechanismen, die für nächtlichen Pruritus verantwortlich sind, sind unklar. Eine mögliche Erklärung könnte mit den zirkadianen Rhythmen im Zusammenhang mit der Hauttemperatur und dem trans-epidermalen Wasserverlust (TEWL) zusammenhängen. Es wurde gezeigt, dass der TEWL während der Nacht signifikant erhöht ist und am Morgen nur minimal ist (17). Der höhere TEWL am Abend deutet darauf hin, dass die epidermale Barrierefunktion zu dieser Zeit nicht optimal ist, was möglicherweise das Eindringen von Reizstoffen und Juckreiz verursachenden Substanzen erleichtert. Darüber hinaus wurde vor kurzem gezeigt, dass der TEWL bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit der Juckintensität zusammenhängt (18) und dass eine Schädigung des Stratum corneum mit Aceton/Ether und Wasser bei Mäusen eine Kratzreaktion auslöst (19). Der berichtete Anstieg der Hauttemperatur während der Nacht könnte eine weitere plausible Erklärung für die nächtliche Verschlimmerung des Juckreizes liefern (17). Es wurde berichtet, dass Juckreiz durch Umgebungswärme verschlimmert wird (2), und es wurde vermutet, dass Wärme durch ihre Wirkung auf die Nervenenden das Juckreizempfinden verstärken kann (20).

Juckreiz und Schmerz stehen in einer komplexen Wechselwirkung, die erst allmählich erforscht wird. Eine Verringerung des Schmerzes kann Juckreiz auslösen, während ein schmerzhafter Stimulus ihn verringern kann. Außerdem haben verschiedene Opioidrezeptoren unterschiedliche Auswirkungen auf den Juckreiz. Sowohl μ-Opioidrezeptor-Agonisten als auch κ-Opioidrezeptor-Antagonisten können Juckreiz auslösen, während, was nicht überrascht, μ-Rezeptor-Antagonisten und κ-Rezeptor-Agonisten ihn verringern können (21). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Patienten mit atopischer Dermatitis im Vergleich zu Kontrollpersonen eine signifikant erhöhte Serumkonzentration von β-Endorphin aufweisen (22) und dass die Expression von μ-Opioidrezeptoren in der Epidermis solcher Patienten signifikant herabreguliert ist (23). Interessanterweise wurde auch berichtet, dass β-Endorphin sowohl mit der Intensität des Juckreizes als auch mit der Schwere der Erkrankung bei Patienten mit atopischer Dermatitis in Verbindung steht (18). Alle diese Beobachtungen sind angesichts des gut dokumentierten zirkadianen Rhythmus des Schmerzes von Bedeutung (24). Obwohl das genaue Muster der Schmerzwahrnehmung bei verschiedenen Krankheitsprozessen variiert, zeigen sowohl Daten von Menschen als auch von Tieren, dass es einen klaren zirkadianen Rhythmus für die Plasma- und Gehirnkonzentrationen von β-Endorphin und Enkephalinen gibt, wobei die Spitzenwerte immer während der Aktivitätsperiode auftreten (24). Eine Hypothese, die den nächtlichen Juckreiz erklärt, beinhaltet eine Störung des zirkadianen Rhythmus der Freisetzung verschiedener Opioide, wobei die Spitzenwerte in den Abendstunden und nicht am Morgen auftreten. Interessanterweise wurde eine Störung der täglichen Sekretion von Melatonin, dem wichtigsten Hormon zur Regulierung des zirkadianen Rhythmus, bereits bei Patienten mit atopischer Dermatitis festgestellt (25).

Einer der wichtigsten zirkadianen Rhythmen im menschlichen Körper betrifft die Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Der Kortikosteroidspiegel ist abends normalerweise am niedrigsten, was bedeutet, dass die entzündungshemmenden Wirkungen dieses Hormons in dieser Zeit am geringsten sind, was möglicherweise zu einer Verschlimmerung entzündlicher Hauterkrankungen führt. Ein weiterer wichtiger zirkadianer Rhythmus betrifft das autonome Nervensystem (ANS), bei dem der parasympathische Tonus während der Nacht und der sympathische Tonus am Morgen erhöht ist (26). Dieser zirkadiane Rhythmus der ANS-Funktion spielt vermutlich eine Rolle bei nächtlichem Asthma (27) und könnte somit auch bei juckenden Exazerbationen der atopischen Dermatitis während der Nacht eine Rolle spielen, da es zwischen diesen beiden Krankheitsprozessen große Überschneidungen gibt.

Andere plausible Erklärungen für nächtlichen Pruritus könnten mit der Störung der zirkadianen Muster von Zytokinen und Prostaglandinen (PG) zusammenhängen. Es wurde nachgewiesen, dass Interleukin (IL)-2, IL-8 und IL-31 Juckreiz auslösen, während Interferon (INF)-γ eine positive Wirkung zeigte (28). Es hat sich gezeigt, dass die nächtliche Sekretion von IL-2 bei gesunden Freiwilligen ansteigt, was möglicherweise dazu führt, dass anfälligere Personen zu Juckreiz neigen (29). Bei den PGs wurde eine tageszeitliche Veränderung der Sekretion aus dem diaphysären Knochen der Ratte festgestellt (30). Mit Ausnahme von Prostazyklin kam es in den Abend- und Nachtstunden zu einer erhöhten Sekretion von PGD2, PGE2 und Thromboxan B2. Auch bei den schmerzhaften Knochenerkrankungen Osteoidosteom (31) und osteolytischer metastasierter Krebs (32) wurden erhöhte PG-Spiegel festgestellt. Darüber hinaus wurde vermutet, dass PGD2 und PGE2 über spezifische Prostanoidrezeptoren DP1, EP3 und EP4 den Heilungsprozess bei einer durch mechanisches Kratzen verursachten Störung der Hautbarriere beschleunigen (33). Wir vermuten, dass der zirkadiane Rhythmus von PG bei Patienten mit nächtlichen Juckreiz-Exazerbationen gestört ist.

Nächtlicher Juckreiz kann auch eine psychologische Komponente haben. Exazerbationen des Schmerzes wurden auf das Fehlen äußerer Reize (34) und Langeweile (35) zurückgeführt, die beide normalerweise in den Abendstunden und vor dem Schlafengehen verstärkt auftreten. Diese Erklärung könnte auch die Zunahme des Juckreizes in der Nacht erklären. Darüber hinaus führt der Mangel an Ablenkung in der Nacht zu vermehrten Grübeleien und Ängsten, was wiederum zu psychischem Stress führt. Sowohl psychischer Stress als auch Depressionen verstärken nachweislich die Wahrnehmung von Juckreiz (36).

Behandlungsmöglichkeiten (Tabelle II)

Obwohl es verschiedene Arten von Medikamenten gibt – sowohl rezeptfreie als auchrezeptfreie und verschreibungspflichtige Mittel, die den unspezifischen Juckreiz lindern können, ist der Mangel an Behandlungen für nächtlichen Juckreiz erstaunlich. Angesichts der tiefgreifenden Auswirkungen, die nächtlicher Juckreiz auf den Schlaf und die Lebensqualität hat, werden eindeutig spezifische Behandlungsmöglichkeiten benötigt. Orale Antihistaminika sind seit jeher der Eckpfeiler der Pruritusbehandlung. Obwohl sedierende Antihistaminika durch ihre schlaffördernde Wirkung eine Rolle bei der Behandlung des nächtlichen Juckreizes spielen können, gibt es kaum objektive Beweise dafür, dass nicht sedierende Antihistaminika den Juckreiz lindern (16, 37, 38). Manchmal werden auch Schlafmittel verschrieben, um den nächtlichen Juckreiz zu reduzieren, aber es gibt nur wenige Studien, die ihre Wirksamkeit untersuchen. Interessanterweise untersuchten Ebata et al. (39) die Auswirkungen eines der am häufigsten verwendeten Benzodiazepine, Nitrazepam, auf das nächtliche Kratzen. Obwohl die direkte Beobachtung keine Veränderung der Gesamtzeit des Kratzens ergab, berichteten Patienten, die Nitrazepam einnahmen, über einen besseren Schlaf und ein geringeres Kratzen.

Mirtazapin reduziert nachweislich den nächtlichen Juckreiz bei Patienten mit chronischem Juckreiz (40). Dieses Antidepressivum wirkt als Antagonist an noradrenergen α2-Rezeptoren und 5-HT2- und 5-HT3-Serotoninrezeptoren und erhöht die zentrale noradrenerge und serotonerge Neurotransmission. Außerdem hat es durch seine H1-Antihistamin-Eigenschaften eine sedierende Wirkung. Welcher dieser Mechanismen für die juckreizhemmenden Eigenschaften von Mirtazapin verantwortlich ist, ist noch unklar, aber es wurde vermutet, dass der α2-adrenerge Antagonismus zentral wirkt und den Juckreiz reduziert (40). In Anbetracht der möglichen Rolle von Opioiden bei nächtlichem Pruritus könnte Butorphanol ebenfalls eine positive therapeutische Wirkung haben. Dieser κ-Opioidrezeptor-Agonist und μ-Rezeptor-Antagonist hat sich bereits als wirksam bei der Behandlung des chronischen hartnäckigen Juckreizes erwiesen (41). Die Tatsache, dass dieses Medikament auch sedierende Eigenschaften hat, macht es potenziell sehr nützlich für die Behandlung von nächtlichem Juckreiz, und eine große prospektive Studie wäre von großem Interesse.

Da der TEWL mit der Juckintensität bei Patienten mit atopischer Dermatitis in Verbindung gebracht wird und nachts ansteigt, könnten Feuchtigkeits- und Weichmacher eine zentrale Rolle bei der Behandlung von nächtlichem Juckreiz spielen. Diese Produkte spenden der Haut nicht nur Feuchtigkeit, sondern bilden auch einen okklusiven Film, der die Wasserverdunstung begrenzt. Feuchtigkeitscremes mit einem niedrigen pH-Wert können besonders nützlich sein, um die Hautbarrierefunktion zu optimieren, da sie den normalen sauren pH-Wert der Hautoberfläche aufrechterhalten (16). Darüber hinaus können Feuchtigkeitscremes mit niedrigem pH-Wert durch die Verringerung der Tryptase-Aktivität, die bekanntermaßen den Proteinase-aktivierten Rezeptor-2 (PAR-2) in den Hautnervenfasern aktiviert, von weiterem Nutzen sein (42). Die topischen Calcineurin-Inhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus könnten ebenfalls eine Rolle bei der Behandlung des nächtlichen Juckreizes spielen. Tacrolimus lindert nachweislich den Juckreiz bei atopischer Dermatitis, obwohl es keine direkte juckreizstillende Wirkung hat (43). Darüber hinaus zeigte die Behandlung mit Pimecrolimus-Creme eine Verbesserung der Haut, die mit einem verbesserten Schlaf bei Kindern mit atopischer Dermatitis korrelierte (44).

Wie bereits erwähnt, könnte der nächtliche Juckreiz mit dem zirkadianen Rhythmus der Mediatoren und einer möglichen Störung dieser Muster zusammenhängen. Der suprachiasmatische Nukleus, der sich im Hypothalamus direkt über dem Chiasma opticum befindet, ist der menschliche Schrittmacher, der als zirkadiane oder biologische Uhr bekannt ist (45). Er erhält wichtige periphere Impulse sowohl von Licht als auch von Melatonin (46). Daher werden helles Licht und Melatonin sowohl einzeln als auch zusammen zur Behandlung von Störungen des zirkadianen Rhythmus wie dem Syndrom der fortgeschrittenen und verzögerten Schlafphase, Jetlag, Schichtarbeit und saisonalen affektiven Störungen eingesetzt (47). Die Therapie mit hellem Licht und Melatonin könnte daher eine Rolle bei der Behandlung von nächtlichem Pruritus spielen. In der Tat wurde eine auf die Augen gerichtete Therapie mit hellem Licht erfolgreich zur Behandlung des starken Juckreizes bei Cholestase eingesetzt (48). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Melatonin mit kontrollierter Freisetzung die Schlafqualität bei älteren Menschen verbessert (49).

CONCLUSION

In summary, nächtlicher Juckreiz ist ein bedeutendes Problem bei vielen systemischen und kutanen Erkrankungen. Er hat eindeutig eine tiefgreifende Auswirkung auf den Schlaf und die Lebensqualität und wird von vielen Klinikern oft übersehen. Gegenwärtig sind die zugrundeliegenden Mechanismen, die für diese Verschlimmerung des nächtlichen Juckreizes verantwortlich sind, unklar. Wir vermuten, dass der nächtliche Juckreiz mit dem zirkadianen Rhythmus verschiedener möglicher Mediatoren sowie mit der Hauttemperatur und der Barrierefunktion zusammenhängt. Besorgniserregend ist auch der Mangel an spezifischen Behandlungsmöglichkeiten, und es besteht ein enormer Bedarf, diesen Bereich in Zukunft zu behandeln.

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