Abstract

Primært kutant apokrint karcinom (PCAC) er en sjælden og meget aggressiv kutan adnexal tumortype, der har en høj metastaseringsrate og en dårlig prognose. Selv om der er adskillige caserapporter, der beskriver den vellykkede behandling af PCAC med kemoradioterapi eller molekylær målrettet terapi, er der endnu ikke etableret nogen standardbehandling til behandling af avanceret PCAC. Da receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) udtrykkes i kræftformer af apokrin oprindelse, hvilket fører til immunosuppression på tumorstedet, antog vi, at målretning af RANKL med denosumab kunne være nyttig til behandling af PCAC. I denne rapport beskriver vi et tilfælde med fremskreden PCAC på pungen, der blev behandlet med succes med systemisk kemoterapi med carboplatin og paclitaxel og strålebehandling efterfulgt af denosumab.

© 2017 Forfatteren(e). Udgivet af S. Karger AG, Basel

Indledning

Primært kutant apokrint karcinom (PCAC) er et sjældent og meget aggressivt kutant adenokarcinom, der generelt forekommer i aksilla . Selv om der er adskillige caserapporter, der beskriver en vellykket behandling af PCAC med kemoradioterapi eller molekylær målrettet terapi, er der endnu ikke etableret nogen standardbehandling til behandling af avanceret PCAC. I denne rapport beskriver vi et tilfælde med avanceret PCAC på pungen, der blev behandlet med succes med systemisk kemoterapi med carboplatin og paclitaxel og strålebehandling efterfulgt af denosumab.

Sagsrapport

En 77-årig mand præsenterede sig med en 3-årig historie med erosiv erytem med knuder på pungen. Ved hans første besøg viste den fysiske undersøgelse et omfattende erosivt erythem med en rød, letblødelig knude på pungen (Fig. 1a). En hudbiopsi fra knuden afslørede tumorceller, der hovedsageligt prolifererede i dermis og dannede faste mønsternester og opadgående pagetoid epidermal migration (Fig. 1b). Immunohistokemisk farvning viste, at disse tumorceller var positive for CK7, GCDFP (Gross cystic disease fluid protein)-15, receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) (fig. 1c) og MMP7 og negative for CK20 og CDX2. Ud fra ovenstående fund diagnosticerede vi dette tilfælde som PCAC.

Der var ingen signifikant udvidelse af de bilaterale inguinal lymfeknuder ved det første besøg. Vi screenede for mulig intern malignitet med positronemissionstomografi (PET)-CT, og fandt ingen tegn på metastaser. Da magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) viste, at tumormassen udviklede sig ved siden af urinrøret (fig. 2a), konsulterede vi en urolog og fandt, at tumoren infiltrerede ind i urinrøret, corpus cavernosum i penis og testiklerne. Under konsultationen blev der konstateret en betydelig udvidelse af de bilaterale inguinal lymfeknuder. Da patienten nægtede radikal excision af tumoren, administrerede vi carboplatin (AUC × mg) og paclitaxel (200 mg/m2) intravenøst 3 gange og subkutan denosumab (60 mg) en gang hver 6. måned. Desuden blev der udført strålebehandling af pungen og den bilaterale inguinalregion med en samlet dosis på 58 Gy.

To måneder efter indgivelse af denne kombinationsbehandling var alle primærtumorer forsvundet histologisk (primærsted) (fig. 2b) og på MRT (fig. 2c). En opfølgende CT-scanning afslørede en formindsket hævelse af de bilaterale inguinallymfeknuder. Et halvt år efter remissionen af primær- og lymfeknudemetastatikken var det apokrine karcinom stadig i remission.

Diskussion

I denne rapport beskriver vi et tilfælde med fremskreden PCAC på pungen, der blev behandlet med succes med systemisk kemoterapi med carboplatin og paclitaxel og strålebehandling efterfulgt af denosumab. PCAC er en sjælden kutan adnexal tumor, der har en høj metastaseringsrate og en dårlig prognose . Da der ikke findes nogen standardiseret kemoterapi til PCAC, er behandlingen af PCAC undertiden eksplorativ. For eksempel er human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER-2)-signalinhibitorer, såsom trastuzumab og lapatinib, der anvendes som standardbehandling til HER-2-overudtrykkende kræft , effektive selv til metastatisk HER-2-overudtrykkende PCAC . En anden rapport tyder også på, at kemoterapeutisk behandling af brystkræft er effektiv til behandling af PCAC.

Da PCAC histologisk set ligner den apokrine subtype af brystkræft , kan PCAC’s biologiske adfærd og reaktivitet over for kemoterapi ligne brystkræfts biologiske adfærd og reaktivitet. PCAC har nemlig en tendens til at udtrykke apokrin afledte celleoverflademarkører såsom GCDFP-15 og HER-2 . Som vi tidligere har rapporteret, udtrykker ekstramammary Paget’s sygdom, en anden apokinafledt hudtumor, desuden RANKL, hvilket fører til et vedvarende immunosuppressivt tumormikromiljø gennem tumorassocierede makrofager, Langerhansceller og regulatoriske T-celler . Disse rapporter tyder på, at RANKL spiller en kritisk rolle i opretholdelsen af tumormikromiljøet for hudkræft af apokrin oprindelse, og at målretning af RANKL med anti-RANKL-antistof, dvs. denosumab, kan være nyttig til terapeutisk eliminering af den primære invasive tumor og metastatisk sygdom.

Baseret på ovenstående fund administrerede vi denosumab efter kemoradioterapi. Da RANKL, en vigtig parakrin effektor af progesteronsignalering, og dens receptor RANK bidrager til mammatumorigenese og tumorproliferation , kan denosumab måske virke ikke kun som en immunmodulerende faktor, men også som en direkte tumorundertrykker for apokrine karcinomer. Der blev faktisk observeret en adjuverende virkning af denosumab i det foreliggende tilfælde. Da denne rapport kun præsenterer et enkelt tilfælde, kan efterfølgende tilfælde give større indsigt i denosumabs antitumorvirkning ved behandling af RANKL-udtrykkende apokrine tumorer.

Oplysningserklæring

Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.

Etisk erklæring

Patienten gav skriftligt informeret samtykke.

1. Hidaka T, Fujimura T, Watabe A, Hashimoto A, Haga T, Onami K, Mizuashi M, Aiba S: Succesfuld behandling af HER-2-positivt metastatisk apokrint karcinom i huden med lapatinib og capecitabin. Acta Derm Venereol 2012;92;92: 654-655. Eksterne ressourcer
   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)
2. Otsuka M, Yamasaki O, Kaji T, Shien T, Iwatsuki K: Metastatisk kutant apokrint adenokarcinom behandlet med en kombination af pertuzumab-baseret målrettet terapi og taxan-kemoterapi: en case report. JAMA Dermatol 2016;152;152: 111-113.
   Eksterne ressourcer

   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)

3. Fujisawa Y, Fujimoto M: Metastatisk kutant apokrint karcinom i aksillen behandlet med succes ved hjælp af systemisk kemoterapi med i.v. epirubicin og cyclophosphamid efterfulgt af oral fluoreret pyrimidin. J Dermatol 2014;41;41: 280-282. Eksterne ressourcer
   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)
4. Kambayashi Y, Fujimura T, Furudate S, Asano M, Kakizaki A, Aiba S: Den mulige interaktion mellem receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL), der udtrykkes af extramammære Paget-celler, og dens ligand på dermale makrofager. J Invest Dermatol 2015;135;135: 2547-2550. Eksterne ressourcer
   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)
5. Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Asano M, Kakizaki A, Aiba S: Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) fremmer produktionen af CCL17 fra RANK+ M2 makrofager. J Invest Dermatol 2015;135: 2884-2887.
   Eksterne ressourcer

   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)
6. Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Kambayashi Y, Asano M, Watabe A, Aiba S: Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)/RANK-signalering fremmer kræftrelateret inflammation gennem M2-makrofager. Exp Dermatol 2016;25: 397-399.
   Eksterne ressourcer

   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)

7. Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Kakizaki A, Hidaka T, Aiba S: Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Kakizaki A, Hidaka T, Aiba S: Mulige mekanismer for crosstalk mellem Langerhansceller og regulatoriske T-celler i ekstramammary Paget-sygdom ved receptor-aktivator af kernefaktor kappa B (RANK)-ligand/RANK-veje. Brit J Dermatol 2016, DOI: 10.1111/bjd.14864.
   Eksterne ressourcer

   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)
8. Cardoso JC, Calonje E: Maligne svedkirteltumorer: en opdatering. Histopathology 2015;67;67: 589-606.
   Eksterne ressourcer

   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)
9. Aebi S, Davidson T, Gruber G, Castiglione M: Primær brystkræft: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosticering, behandling og opfølgning. Ann Oncol 2010;21(suppl 5):v9-v14. Eksterne ressourcer
   • Pubmed/Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)
10. Press MF, Finn RS, Cameron D, Di Leo A, Geyer CE, Villalobos IE, Santiago A, Guzman R, Gasparyan A, Ma Y, Danenberg K, Martin AM, Williams L, Oliva C, Stein S, Gagnon R, Arbushites M, Koehler MT: HER-2 genforstærkning, HER-2- og epidermal vækstfaktorreceptor mRNA- og proteinekspression og lapatinib-effektivitet hos kvinder med metastaserende brystkræft. Clin Cancer Res 2008;14: 7861-7870. Eksterne ressourcer
    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
11. Nolan E, Vaillant F, Branstetter D, Pal B, Giner G, Whitehead L, Lok SW, Mann GB; Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer (kConFab), Rohrbach K, Huang LY, Soriano R, Smyth GK, Dougall WC, Visvader JE, Lindeman GJ: RANK-ligand som et potentielt mål for forebyggelse af brystkræft hos BRCA1-mutationsbærere. Nat Med 2016;22: 933-939.
    Eksterne ressourcer

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
12. Gonzalez-Suarez E, Jacob AP, Jones J, Jones J, Jones J, Miller R, Roudier-Meyer MP, Erwert R, Pinkas J, Branstetter D, Dougall WC: RANK-ligand medierer progestin-induceret mammaepithelproliferation og carcinogenese. Nature 2010; 468: 103-107. Eksterne ressourcer
    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Anvendelse og distribution til kommercielle formål kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddel dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at det lægemiddelvalg og den lægemiddeldosering, der er anført i denne tekst, er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. At der forekommer reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ethvert ansvar for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.