Inflammation og vedvarende infektion kan bidrage til forskellige menneskelige maligniteter . Der er fremkommet dokumentation for den rolle, som inflammation spiller i forbindelse med initiering, udvikling, progression, angiogenese og invasion af kræft . Inflammation kan fremkalde et immunforsvar, der involverer T-celler, B-celler, NK-celler, DC, makrofager og neutrofile . Imidlertid er immunsystemets nøjagtige rolle i opregulering og ændring af selvantigener i tumorigenese stadig uklar. Som nævnt ovenfor er inflammasomer den multiproteinplatform i det medfødte immunsystem, der inducerer procaspase-1-aktivering og modning af inflammatoriske cytokiner som f.eks. IL-1β og IL-18 . Overekspression af IL-1β kan påvirke flere autoimmune sygdomme og kan resultere i carcinogenese . Flere inflammasomer, herunder NLRP3, NLRP6, NLRC4, NLRP1 og AIM2, kan spille en patogen rolle i tumorigenese ved deres modulering af den medfødte og adaptive immunitet, apoptose, differentiering og tarmmikrobiotaen . Der er nu data, der tyder på, at NLRP3 inflammasom-polymorfismer er relateret til forskellige maligniteter som f.eks. tyktarmskræft og melanom (tabel 1) . Den præcise kliniske funktion af NLRP3 i forbindelse med initiering og fremme af forskellige neoplasmer fremhæver også inflammasomernes terapeutiske potentiale og som prognostiske markører.

Rolle for NLRP3 inflammasomet i colonepitelets homøostase

Inflammasomkomplekset er en vital homøostatisk komponent i tarmepitelet. Eksperimentelle musemodeller har fremhævet de kliniske træk ved inflammasomet, der er blevet relateret til menneskelige lidelser . I en model gav oral indgivelse af dextran natriumsulfat (DSS) anledning til en øget dødelighed og tab af kropsvægt gennem de toksiske virkninger i kolonepitelet , og NLRP3-mangelfulde mus viste en øget dødelighed, diarré og rektal blødning. Den øgede tarmbetændelse hos NLRP3-deficiente mus induceret af DSS skyldtes en øget tarmpermeabilitet, hvor patogenerne lagrede sig i leveren og lymfeknuderne . I en anden undersøgelse viste ASC- og caspase-1-mangelfulde mus øgede histopatologiske ændringer, der var forbundet med død ved både kronisk og akut inflammation . Andre rapporterede, at hos både NLRP3- og caspase-1-mangelfulde mus var proliferationen af gastrointestinale epitelceller reduceret . Den øgede permeabilitet i NLRP3-deficiente mus var forbundet med nedsat antimikrobiel effektivitet og en reduktion i produktionen af defensiner i tyktarmen .

NLRP3 inflammasom i gastrointestinale maligniteter

NLRP3 i mavekræft

Mastrisk cancer (GC) er den fjerde mest udbredte malignitet og er et globalt sundhedsproblem. Vedvarende infektion med bakterien Helicobacter pylori (H. pylori) fører til udvikling af gastriske og ekstragastriske lidelser . Det er blevet konstateret, at NLRP3 kan være involveret i patofysiologien ved H.pylori-infektion og IL-1β-produktion ; NOD1-proteinet er signifikant forøget og efterfulgt af en forøgelse af inflammation i gastriske neoplasmer induceret af H.pylori . Desuden regulerer NOD2 mikrobiotaen og vedligeholdelse af tyktarmstumorer . NLRP3-inflammasomet øger celledifferentieringen i mavekræft ved at aktivere cyclin-D1 samt inducere IL-1β-produktion. IL-1β binder sig til sin receptor og aktiverer NF-κB, som initierer JNK-signalering, der forårsager proliferation, invasion og kræftudvikling . H.pylori-infektion, der fører til kronisk mavebetændelse og formidling af inflammatoriske cytokiner som IL-6, IL-1β, tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og makrofager , kan udløse proliferation af maveceller og carcinogenese .

Derfor kan NLRP3 ved en kombination af afhængige og uafhængige inflammasomveje øge proliferation af mavekræftceller og GC-udvikling. NLRP3 nedregulering kan ændre mekanismen for GC-progression . Der findes en række mekanismer for tab af NLRP3-ekspression, herunder arylhydrogencarbonreceptoren (AhR), Dopamin D1-receptoren (DRD1) og GPBAR1 (G-protein-koblet galdesyrereceptor 1). AhR-mekanismen forhindrer bindingen af det xenobiotiske responselement til NLRP3- inflammasomtransskriptionsfaktoren, og DRD1 virker via E3 ubiquitinligase membranassocieret ring-CH-type finger 7 (MARCH7), der kan føre til NLRP3- inflammasom-ubiquitering og autofagireaktion . Variationer i IL-1β er blevet vist at være relateret til modtagelighed for GC og induceret levertumorigenese . Li et al. rapporterede, at microRNA (MiR)-22 er en væsentlig regulator i maven ved nedregulering af NLRP3 i leverslimhindeceller og makrofager, og H. pylori-infektion hæmmer miR-22-ekspression betydeligt, mens NLRP3-ekspression fremmes. Dette tyder på, at miR-22 har en væsentlig rolle i inhiberingen af NLRP3 inflammasome-ekspressionen. Desuden er det blevet påvist, at miR-22 er i stand til at inaktivere gastrisk celleproliferation og carcinogenese induceret af H.pylori ; men de molekylære veje mellem NLRP3 inflammasome og gastrisk tumorigenese kræver yderligere belysning.

NLRP3 i colitis associeret tumorigenese

Colorectal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige årsag til kræftdødelighed i USA . Colonic inflammation, der opstår som reaktion på skader og patogener, kan øge modtagelighed for CRC . Mekanismen af NLRP3 inflammasome i tumorigenese af colorectal cancer foreslog, at den antitumoriske virkning af IL-18 forhindrer tumorudvikling samt hæmmer angiogenese og kan inducere epithelcellens genopretning . NLRP3- og caspase-1-manglende modeller induceret af azoxymethan (AOM)/DSS viste signifikante fald i IL-18 i tarmen . Oral indgift af DSS giver anledning til flere kliniske og histopatologiske træk, der er forbundet med ulcerativ colitis hos mennesker, herunder blodig diarré, vægttab, ødem og skade på krypto- og epitelceller samt leukocytinfiltration . Desuden forhindrede administration af rekombinant IL-18 i caspase-1-deficiente dyremodeller behandlet med AOM/DSS signifikant tumorudvikling . Omvendt steg kræftbyrden i den IL-18-mangelfulde AOM/DSS-murinmodel, hvilket afspejler NLRP3- og caspase-1-mangelfulde mus . Disse data indikerer den vigtige rolle, som IL-18 sekretion gennem NLRP3 spiller, der beskytter colitis mod malign transformation og fremmer enterocytdifferentiering og tarmepitelintegritet . Desuden kan IL-18 i colitis-remissionsfasen reducere celleproliferationen i tarmepitelet i tumorzonen . IFN-γ viste sig at være signifikant nedsat i AOM/DSS-musmodeller, der manglede NLRP3 og caspase-1, hvilket tyder på, at IFNγ kunne øge koloncelleproliferationen i DSS-induceret colitis af primær grad . Ungerback et al. viste, at variationer i tumor necrosis factor alpha-induceret protein 3 (TNFAIP3), NLRP3 og NFκB generne var relateret til CRC modtagelighed . Grace et al. beskrev, at caspase-1-manglende mus udviste alvorlig tumorigenese samt STAT1- og IL-18-reduktion sammenlignet med den NLRP3-manglende model . Det er også blevet rapporteret, at NLRP3-inflammasomet hæmmer CRC-metastatisk vækst i leveren ved at øge NK-cellernes tumoricidale funktion, der blev formidlet af IL-18, uafhængigt af IFN- γ, da knockout-mus for NLRP3-inflammasomet viser øgede CRC-metastaser i leveren .

NLRP3 i hepatocellulært karcinom

Hepatocellulært karcinom (HCC) er det femte mest udbredte neoplasma, og det er den tredje mest almindelige årsag til kræftdød i verden . Det hepatiske parenkymale cellestroma er forbundet med invasiviteten af hepatocellulær cancer . En betydelig mængde dokumentation har bekræftet den rolle, som NLRP3-inflammasomet spiller i leversvigt og leversygdomme . I HCC er komponenterne i NLRP3- inflammasomets molekylære platform tabt eller væsentligt reduceret i forhold til normal lever, og dets nedregulering er signifikant forbundet med avancerede kliniske stadier og dårligere patologisk differentiering . Omvendt kan målretning af NLRP3 inflammasomet farmakologisk undertrykke proliferation og metastase af HCC, hvilket tyder på, at dette kunne være en terapeutisk strategi og indikerer, at det er nødvendigt at forstå de nøjagtige virkningsmekanismer for inflammasomet i HCC-tumors proliferation, aggression og metastase .

NLRP3 inflammasome i ikke-gastrointestinal malignitet

NLRP3 i hoved- og halskræft

Hoved- og halspladecellekarcinom (HNSCC) er tæt forbundet med kronisk inflammation, og forhøjet NLRP3 inflammasome-ekspression i HNSCC-væv er blevet vist, og graden af ekspression er blevet associeret med sygdomsprognose. HNSCC kan inducere produktionen af aktiv IL-1β gennem NLRP3 inflammasomveje, og hæmning af NLRP3 inflammasomvejen blev foreslået som en lovende tilgang til at mindske tumorcellers invasion og overlevelse . For nylig er det blevet vist, at NLRP3 inflammasom-aktivering aktiverer kræftstamceller (CSC’er), hvilket fører til selvfornyelse og fremskyndelse af HNSCC-progressionen, og NLRP3 inflammasom-hæmning kan således reducere CSC-populationen i HNSCC med en deraf følgende forbedring af prognosen .

Mundkræft er den sjette mest udbredte malignitet i verden, og oralt pladecellekarcinom (OSCC) tegner sig for ca. 90 % af alle maligniteter i munden . Mens de mulige molekylære mekanismer i OSCC er ved at blive fastlagt, er den definitive årsag til initiering og udvikling af OSCC stadig ikke klarlagt . Inflammation er en vigtig årsag til tumorigenese, som er forbundet med genetiske og epigenetiske ændringer og kan fremkalde OSCC . Det er blevet rapporteret, at NLRP3-inflammasomkomponenter er opreguleret i dyremodeller af OSCC og OSCC-patienter. 5-FU er et kemoterapeutisk middel, der anvendes til behandling af solide maligniteter som OSCC, men på grund af resistens over for terapi har det et snævert spektrum af klinisk anvendelse . NLRP3 inflammasom nedregulering har potentiale til at være en ny terapeutisk tilgang , da det er blevet påvist, at NLRP3 inflammasomer er forhøjet i 5-FU kemoresistens både in vitro og in vivo i OSCC-celler; derfor kan målretning af NLRP3 inflammasom/ROS/IL-1β-signalvejene forbedre kemoterapi med 5-FU .

NLRP3 i lungekræft

Lungekræft er blevet vist at blive initieret af en række forskellige miljøeksponeringer patogener , og det er velkendt, at kronisk inflammation er en kritisk faktor for lungetumorprogression . Asbest inducerer NLRP3 inflammasome-aktivering i mesothelceller, hvilket fører til et inflammatorisk respons og i sidste ende til initiering og progression af kræft . Dyreforsøg har vist høje NLRP3 mRNA-ekspressionsniveauer i lunge og milt , idet den højeste NLRP3 mRNA-ekspression findes i alveolære makrofager . Wang et al. rapporterede, at IL-18- og IL-1β-sekretionen var forhøjet som følge af NLRP3-inflammasomaktivering i lunge adenocarcinomcellelinjen A549, og de foreslog, at en kombination af IL-18- og IL-1 β-cytokiner kan have et terapeutisk potentiale . Andre undersøgelser har vist, at NLRP3-aktivering efter allergeneksponering øgede N6-etheno- ATP (eATP) i bronkoalveolær lavage (BAL) væske, hvilket resulterede i en forhøjelse af IL-1β ved astma . TNF-α spiller en effektiv rolle i overlevelsen af malignt mesotheliom ved hæmning af mesothelproliferation, mindskelse af asbestskader og induktion af NF-κB . Dette fører efterfølgende til dannelse af et inflammasomkompleks og produktion af IL-1β, som er vigtig for malignt mesotheliom-progression . Hos NLRP3-mus med NLRP3-mangel var der færre lungetumorceller i forhold til kontroldyr . Nanopartikler (NP) som f.eks. silica og asbest kan resultere i overekspression af NLRP3-inflammasomer og udskillelse af caspase-1 og IL1β i in vivo-modellen af lungekræft . NP-inhalation kan øge modtageligheden for kroniske lungesygdomme; NLRP3’s endelige funktion i kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD) og astma er dog uklar .

NLRP3 i brystkræft

Brystmalignitet er den femte årsag til dødelighed blandt kvinder globalt set . Der er ingen direkte beviser for NLRP3-inflammasomer i brystkræft; indirekte beviser tyder dog på, at inflammasomaktivering spiller en rolle i udviklingen af brysttumorer via IL-1β . IL-1β er opreguleret i forbindelse med initiering og udvikling af brystneoplasmer, og IL-1R- og IL-1β-variationer er også blevet relateret til brysttumorigenese . Fibroblastvækstfaktorreceptor (FGFR) 1 i dyremodellen for brystmalignitet fører til brystkræftkarcinogenese og er relateret til IL-1β-sekretion . Tumor-associerede makrofager (TAM’er) spiller blandt andre tumor-infiltrerende immunceller en vigtig rolle i tumorlymfangiogenese og -udbredelse. Inflammasomaktivering efterfulgt af IL-1β og sphingolipid sphingosin-1-fosfat (S1P) signalproduktion i TAM’er letter et gunstigt mikromiljø for udvikling af mammacarcinom . S1P-signalering er involveret i flere cellulære biologiske veje og regulerer muligvis vækst, proliferation, udvikling og overlevelse . Det er blevet vist, at amplifikation af NLRP3 inflammasomkomponenterne blev reduceret i S1PR1-deficiente TAMs, hvilket tyder på, at NLRP3-regulering i TAMs var forbundet med lymfeknudemetastase og prognose .

NLRP3 i prostatacancer

Prostatacancer er en almindelig årsag til kræftdødelighed blandt mænd i vestlige lande . Patogener, destruktive signaler og stress er de sædvanlige stimulerende faktorer for NLRP3 Inflammasome aktivering i prostatavæv , men andre mediatorer såsom urinsyre, infektioner og urinkrystaller kan fremkalde prostatakirtel (PG) skade, der fører til opregulering af proinflammatoriske cytokiner gennem det aktiverede inflammasome i PG og fører til kræftprogression .

Dyremodeller har vist overekspression af inflammasomprotein i prostatainflammation gennem kemiske stimulatorer, der inducerer caspase-1- og IL-1훽-aktivering gennem opregulering af NRLP1-inflammasomet i PG . NLRP3-mangelfulde mus viser reduceret kræftinvasion og tumorigenese gennem en reduktion i NK-celleproliferation og CXCL9-chemokinudskillelse. Musemodellerne med oxalatdiæt fremmer nyreskader og resulterer i NLRP3-aktivering ; dataene er imidlertid inkonsistente med hensyn til, om NLRP3-mangel er en risikofaktor for tumordannelse på grund af det inflammatoriske respons . Der er påvist en sammenhæng mellem det inflammatoriske respons og autofagi med en fejlfunktion i autofagi, der inducerer NLRP3-aktivering, hvilket resulterer i et fald i IL-1β . Denne proces er forbundet med endoplasmatisk reticulumstress, der resulterer i aktivering af NLRP3-komplekset, hvilket fører til prostatabillig udvikling af malignitet. Det er også rapporteret, at i prostatacellelinjerne (BPH-1 og PC-3), der udsættes for hypoxi, overudtrykkes NF-κB, hvilket fører til NLRP3- og AIM2-inflammasomaktivering . Andre har imidlertid rapporteret om modstridende resultater, der viste, at der ikke var nogen signifikant forskel i NLRP3- inflammasom-ekspressionsniveauet i alle de undersøgte stadier af prostatakræft .

NLRP3 i hudkræft

Hudne neoplasmer, melanom og ikke-melanom maligniteter, er de mest udbredte kræftformer i hvide befolkninger . Melanomforskning viste, at udviklingen af kræftceller blev hæmmet af reduceret inflammasom- og IL-1β-ekspression . Nylige beviser tyder på, at NLRP3 inflammasom opregulering kan forværre inflammatoriske reaktioner i hudneoplasmer. Musemodeller med NLRP3-, caspase-1- og ASC-adaptormangel viser beskyttelse mod kræftudvikling . Melanom giver udtryk for inflammatoriske karakteristika afhængigt af tumorens grad. I den første grad er IL-1-receptor og co-stimulerende molekyler stærkt udtrykt. I den anden grad udtrykkes IL-1R, og i det tredje progressive stadium er NLRP3-inflammasomet konstitutivt aktivt , der er påvist en sammenhæng mellem NLRP1- og NLRP3-variationer og melanomrisiko, med den største sammenhæng mellem NLRP1 og nodulært melanom . I overensstemmelse med disse data er det blevet vist, at NLRP3-nedregulering og nedsat IL-1β- og IL18-sekretion reducerede metastatisk melanom ved thymoquinonbehandling i en musemodel . Evaluering af NLRP3-inflammasomets rolle i immunresponset ved hjælp af DC-vaccination mod melanomcellerne viste, at vaccination af NLRP3-mangelfulde mus, der fik en subkutan injektion af dårligt immunogene melanomceller, resulterede i en 4-dobbelt forøgelse af den samlede overlevelse sammenlignet med kontroldyr . Andre har rapporteret, at NLRP1 kan aktivere caspase 2 og – 9 i neoplasmaceller, hvilket resulterer i tumorigenese, men NLRP3 syntes ikke at være tumorigene .

NLRP3 i livmoderhalskræft

Cervikal malignitet er den næstmest forekommende neoplasma hos kvinder globalt set . Nylige rapporter viste, at humant papillomavirus (HPV) er i stand til at udløse unormal cellevækst i livmoderhalsen via inflammation . Pontillo et al. rapporterede, at en variant i NLRP3-genet, rs10754558, var forbundet med HPV-resistens, og viste, at der var en statistisk signifikant sammenhæng mellem rs10754558 og udvikling af livmoderhalskræft . Andre har rapporteret, at CD200 (et membranglykoprotein tilhører immunglobulin superfamilien) kan undertrykke NLRP3- og TLR4-NF-κB-veje i LPS-inducerede humane livmoderhalskræftcellelinjer .

NLRP3 i tumorer i centralnervesystemet

Hjerne- og centralnervesystemets (CNS) maligniteter er ualmindelige neoplasmer, der er forbundet med forskellige patologiske årsager, molekylære veje og immunologiske reaktioner . Den medfødte immunitet har en vigtig rolle i kræftmetastaser i CNS . Ligesom andre kræftformer udtrykkes talrige elementer i hjernevævet, herunder TLR og NLR, hvilket kan resultere i proinflammatoriske reaktioner og aktivere inflammasomkompleksdannelse med henblik på tumorigenese. I denne henseende kan NLRP3 mindske NK-celleaktivering og føre til tumorinvasion . Det er også blevet vist, at IL-1β udtrykkes unormalt i glioblastomceller som følge af NLRP3-inflammasomaktivering . Som følge heraf kan NLRP3 være vigtigt i carcinogenese, og dets forhøjelse kan anvendes som en prædiktiv biomarkør i fremtidige terapeutiske strategier . I en eksperimentel model af glioblastoma mindskede forebyggelse af NLRP3-ekspression kræftudviklingen og forbedrede overlevelsesraten hos mus, der underkastes ioniserende strålebehandling (IR), med NLRP3 som en bro mellem hjernens aldring/gliomudvikling og IR-terapi . Derfor kan en reduktion af NLRP3-genekspressionen være et fremtidigt terapeutisk mål for gliomer, selv om der er behov for yderligere afklaring af de molekylære mekanismer.

NLRP3 og kræft i undersøgelser på mennesker

Viden om inflammasomer og kræft i undersøgelser på mennesker er foreløbig og sparsom.

For nylig blev inflammasomaktivering som en vigtig årsag til inflammation foreslået i humant adamantinomatøst kraniopharyngiom (ACP), en sjælden tumor hos børn, der forekommer i sella-regionen. Ekspressionen af adskillige gener, der regulerer inflammasome kernekomponenter, herunder NLRP1, NLRP3, NLRC4, CASP1 og PYCARD, blev forøget med et maksimum på henholdsvis 6.4, 4.8, 4.8, 4.8, 5 og 4 gange . Dette resultat kan have terapeutiske konsekvenser. Det er blevet vist, at undertrykkelse af inflammasomaktivering ved hjælp af IL1-hæmmere såsom anakinra og canakunimab havde betydelige virkninger i forskellige neuroinflammatoriske og autoinflammatoriske sygdomme . Derfor kan disse inhibitorer have et terapeutisk potentiale i kræftbehandling, som skal vurderes yderligere.

Takano og kolleger påviste højere ekspression af proteiner relateret til inflammasomkomplekset (f.eks. NLRP3, ASC, IL-1β, IL-18 og caspase-1) hos patienter med oropharyngealt pladecellekarcinom (SCC) sammenlignet med kontroller, uanset deres HPV-infektionsstatus. Da overekspressionen af inflammasom-relaterede proteiner i oropharyngealt SCC er uafhængig af HPV-infektion, tyder dette på, at inflammasomerne kan spille en vigtig rolle i forbindelse med fremme af antitumorimmunitet . For nylig blev der fundet en opregulering af NAIP, NLRP3, NLRP4 og NLRP9 hos patienter med blærekræft i forhold til normale kontroller . Desuden er det blevet observeret, at proinflammatoriske cytokiner, herunder IL1β og NLRP3, var signifikant opreguleret i visceralt fedtvæv i forhold til subkutant fedtvæv hos kræftpatienter. Ekspressionsniveauer af IL1β og NLRP3 var direkte korreleret med den gennemsnitlige diameter af adipocytter (μm) hos mænd, men ikke hos kvinder, og det er blevet foreslået, at NLRP3-inflammasomet kunne være en ny biomarkør for fedme-relaterede metaboliske sygdomme , da den høje ampllifikation af IL1β og NLRP3 kan være forbundet med patofysiologiske abnormiteter i visceralt fedtvæv.

Niveauet af NLRP3 var betydeligt forøget i kræftramte plasmacytoide dendritiske celler (pDC’er) isoleret fra humane lungeprøver fra patienter med ikke-småcellet lungekræft end prøver fra normale kontroller. Især udløsning af tumor-associerede pDC’er med NLRP3-aktivatoren forårsagede forhøjede IL-1β-niveauer .

Flere genetiske undersøgelser har undersøgt relevansen af NLR-signalvejen i forskellige kræftformer hos mennesker. F.eks. har patienter med bugspytkirtelkræft rs35829419-NLRP3-polymorfismen (andet navn, Q705K) i højere frekvens end personer uden kræft. Q705K (glutamin til lysin) kan føre til over enzymatisk spaltning af pro-IL-1β til dets aktive form . Wang et al. genotypede udvalgte inflammasome compartment-SNP’er rs16944 i IL-1β, rs1946518 i IL-18, Q705K i NLRP3 og rs2043211 i CARD8 blandt 383 patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og 300 par kontrolpersoner. Resultaterne viste, at kun variationer af IL-18 og IL-1β var forbundet med de kliniske karakteristika og nedsat overlevelse af AML-patienter . Lignende resultater blev også observeret hos patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML), hvor genotypning viste, at genetiske polymorfismer af IL-1β-rs16944, IL-18-rs1946518 og CARD8-rs2043211 var forbundet med de patofysiologiske karakteristika og behandlingen af CML-patienter. Disse variationer kan anvendes som nye prognostiske og terapeutiske markører for leukæmi, hvilket kræver yderligere evaluering i fremtidige undersøgelser.

En anden undersøgelse evaluerede sammenhængen mellem de genetiske polymorfismer af NLRP3 (Q705K og rs10733113), CARD-8 (rs2043211) og NLRP1 (rs6502867 og rs12150220) hos svenske patienter med sporadisk malignt melanom (MM). Svenske mænd, der bærer rs35829419A- NLRP3, er mere modtagelige for sporadisk MM. Især tilstedeværelsen af nodulært melanom (NM) var associeret med NLRP3-rs35829419 og NLRP1-rs12150220. Desuden var NLRP1-rs12150220 1,8 gange mere udbredt hos lyshårede kvindelige patienter (CI:1,04-3,3) . Disse resultater for melanomassociering blev imidlertid ikke fundet i en brasiliansk kohorte, selv om frekvenserne af almindeligt udvalgte SNP’er (Q705K, NLRP1-rs12150220 og CARD-8-rs2043211) svarer til den svenske befolkning. I en case-kontrol genekspressionsundersøgelse var varianter i CARD8 (rs11672725), NLRP3)rs10754558(NLRP3)rs4612666(NLRP12)rs199475867 (og NLRX1)rs10790286 (signifikant associeret med GC. Multivariat regressionsanalyse viste, at CARD8-rs11672725 og NLRP12-rs2866112 var stærke risikofaktorer for henholdsvis GC og H. pylori-infektion (OR = 4,8, 95% CI: 1,4-16,6; og OR = 2,1, 95%CI: 1,2-3,7) .