Pruritus forværres om natten ved mange systemiske og dermatologiske sygdomme, hvilket resulterer i rapporter om betydeligt forringet livskvalitet og søvnforstyrrelser. På nuværende tidspunkt er de underliggende mekanismer, der er ansvarlige for kløe om natten, ikke velforstået. Natlig pruritus kan være relateret til den cirkadiske rytme af kløeformidlere og muligvis til forstyrrelsen af sådanne mønstre. Døgnforandringer i hudens fysiologi, såsom temperatur og barrierefunktion, kan også spille en rolle. På nuværende tidspunkt er manglen på specifikke behandlingsmuligheder for natlig pruritus alarmerende, og det er nødvendigt at tage fat på dette problem i den fremtidige forskning. Denne gennemgang beskriver omfanget af det problem, der er forbundet med natlig pruritus, den indvirkning, det har på patienterne, mulige underliggende mekanismer og endelig behandlingsmuligheder. Nøgleord: natlig pruritus; natlig kløe; cirkadiane rytmer; hudfysiologi; behandling; mekanismer.

(Accepteret 27. februar 2007.)

Acta Derm Venereol 2007; 87: 295-298.

Gil Yosipovitch, Department of Dermatology, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, North Carolina, 27157, USA. E-mail: [email protected]

Der er en forværring af kløe om natten i forbindelse med mange systemiske og dermatologiske sygdomme (1). Formålet med denne gennemgang er at skitsere omfanget af det problem, der er forbundet med natlig pruritus, den indvirkning, det har på patienterne, mulige underliggende mekanismer og behandlingsmuligheder.

Op til 65 % af patienter med inflammatoriske hudlidelser, herunder psoriasis (2), atopisk dermatitis (3) og kronisk idiopatisk urticaria (4), har rapporteret om øget kløe om natten. Kutane sygdomme som f.eks. lichen simplex chronicus (5) og scabies (6) er også kendetegnet ved natlig pruritus. Desuden har patienter med systemiske sygdomme, herunder kronisk nyresvigt (7) og hæmatopoietiske lidelser (8), også rapporteret om en forværring af kløe om natten. Forstyrrelsen af søvnmønstre forårsaget af natlig pruritus er et betydeligt problem. Børn med atopisk dermatitis tilbragte i gennemsnit 46 min. mindre tid uden bevægelse eller søvn end kontrolpersoner, som målt ved hjælp af accelerometre i deres eget hjem (9). Det er desuden blevet vist, at voksne patienter med atopisk dermatitis sov mindre, vågnede dobbelt så ofte og tilbragte mere tid vågen under disse vågne episoder, hvilket resulterede i en lavere samlet søvnvirkning sammenlignet med kontroller (10). Denne reduktion i mængden og kvaliteten af søvn har en veldokumenteret skadelig virkning på menneskers præstationer og bidrager til irritabilitet, somnolens om dagen, nedsat funktionsevne og psykologiske problemer (11, 12).

Flere undersøgelser har undersøgt forholdet mellem natlig pruritus og de forskellige stadier af søvnen. Aoki et al. (13) påviste, at svært kløende patienter tilbragte lidt tid i dyb non-REM-søvn (non-REM-søvn) (stadie 3 og 4) og fandt, at kradsende episoder forekom i alle søvnstadier, selv om hyppigheden var højere i non-REM-søvnstadie 1. Andre undersøgelser har vist, at hos patienter med kløende hudsygdomme, især atopisk dermatitis, er pruritus hyppigere i stadie 1, 2 og REM-søvn end i dyb non-REM-søvn (14, 15).

Pruritus forstyrrer ikke kun søvnen, men bidrager også til depression, uro, ændringer i spisevaner og koncentrationsbesvær. Nedsat seksuel lyst og seksuel funktion er også rapporteret blandt mange patienter med kløe (2-4). Et andet stort problem er, at pruritus fører til øget kutan inflammation, hvilket forårsager yderligere kløe og kradsning, kendt som kløe-kradsningscyklusen (16). Mange gange er patienterne ikke bevidste om, i hvilket omfang de klør sig om natten og dermed bidrager yderligere til hudbetændelse. Det er tydeligt, at natlig pruritus har en betydelig indvirkning på både søvn og livskvalitet.

MÅSKE UNDERliggende Mekanismer (Tabel I)

De underliggende mekanismer, der er ansvarlige for natlig pruritus, er uklare. En mulig forklaring kan være relateret til de cirkadiske rytmer i forbindelse med hudtemperatur og trans-epidermisk vandtab (TEWL). Det er blevet vist, at TEWL er signifikant øget om natten og er minimal om morgenen (17). Den højere TEWL om aftenen tyder på, at den epidermale barrierefunktion ikke er optimal på dette tidspunkt, hvilket muligvis letter indtrængningen af irritanter og kløefremkaldende stoffer. Desuden er det for nylig blevet vist, at TEWL er forbundet med kløeintensiteten hos patienter med atopisk dermatitis (18), og at beskadigelse af stratum corneum med acetone/ether og vand fremkalder en kradsningsreaktion i murine modeller (19). Den rapporterede stigning i hudtemperaturen om natten kan give en anden plausibel forklaring på den natlige forværring af pruritus (17). Kløe er blevet rapporteret at blive forværret af varme i omgivelserne (2), og det er blevet foreslået, at varme kan øge kløefornemmelsen ved sin virkning på nerveenderne (20).

Pruritus og smerte har et komplekst samspil, som kun er ved at blive belyst. En reduktion af smerte kan fremkalde kløe, mens en smertefuld stimuli kan reducere den. Desuden har forskellige opioidreceptorer varierende virkninger på pruritus. Både μ-opioidreceptoragonister og κ-opioidreceptorantagonister kan fremkalde kløe, mens μ-receptorantagonister og κ-receptoragonister, ikke overraskende, kan reducere den (21). Desuden er det blevet vist, at patienter med atopisk dermatitis har en signifikant forhøjet koncentration af β-endorfin i serum sammenlignet med kontroller (22), og at der er en signifikant nedregulering af μ-opioidreceptorekspression i epidermis hos sådanne patienter (23). Det er interessant, at β-endorfin også er blevet rapporteret at være forbundet med både kløeintensitet og sygdomsgrad hos atopisk dermatitis-patienter (18). Alle disse observationer er relevante i betragtning af den veldokumenterede cirkadiske rytme for smerte (24). Selv om det nøjagtige mønster for smerteopfattelse varierer med forskellige sygdomsprocesser, viser både data fra mennesker og dyr, at der er en klar cirkadisk rytme for plasma- og hjernekoncentrationer af β-endorfin og enkephaliner, med topværdier, der altid forekommer i aktivitetsperioden (24). En hypotese, der forklarer natlig pruritus, indebærer en dysfunktion i den cirkadiske rytme, der frigiver forskellige opioider, med toppe i aftentimerne i modsætning til om morgenen. Interessant nok er der allerede blevet rapporteret om en dysfunktion i den døgnmæssige udskillelse af melatonin, det vigtigste hormon, der regulerer den cirkadiske rytme, hos patienter med atopisk dermatitis (25).

En af de vigtigste cirkadiske rytmer i den menneskelige krop involverer hypothalamus-hypofyseaksen. Kortikosteroidniveauet er normalt på et lavpunkt om aftenen, hvilket betyder, at de antiinflammatoriske virkninger af dette hormon er på et minimum i dette tidsrum, hvilket muligvis giver mulighed for en forværring af inflammatoriske hudsygdomme. En anden vigtig cirkadisk rytme involverer det autonome nervesystem (ANS), hvor den parasympatiske tone er øget om natten og den sympatiske tone om morgenen (26). Denne cirkadiske rytme i ANS-funktionen er blevet foreslået at spille en rolle i natlig astma (27) og kan således også spille en rolle i pruritiske eksacerbationer af atopisk dermatitis om natten i betragtning af den store overlapning mellem disse to sygdomsprocesser.

Andre plausible forklaringer på natlig pruritus kan være relateret til forstyrrelsen af cytokin- og prostaglandin (PG)-cirkadiemønstre. Interleukin (IL)-2, IL-8 og IL-31 har alle vist sig at fremkalde kløe, mens interferon (INF)-γ har vist sig at have en gavnlig virkning (28). Det er blevet vist, at der er en natlig stigning i udskillelsen af IL-2 hos raske frivillige, hvilket muligvis gør mere modtagelige personer tilbøjelige til at få kløe (29). Med hensyn til PG’er er der rapporteret om en døgnforandring i sekretionen fra diaphysen i rotteknogle (30). Bortset fra prostacyclin skete der en forhøjet sekretion af PGD2, PGE2 og thromboxan B2 i løbet af aften- og nattetimerne. Det skal bemærkes, at de smertefulde knogletilstande osteoid osteoma (31) og osteolytisk metastatisk cancer (32) også har vist forhøjede PG-niveauer. Desuden er det blevet antydet, at PGD2 og PGE2 fremskynder genopretningsprocessen af kutan barriereforstyrrelser forårsaget af mekanisk kradsning via specifikke prostanoid DP1-, EP3- og EP4-receptorer (33). Vi postulerer, at den cirkadiske rytme af PG er forstyrret hos patienter med eksacerbationer af kløe om natten.

Nocturnal pruritus kan også have en psykologisk komponent. Exacerbationer af smerter er blevet tilskrevet manglen på eksterne stimuli (34) og kedsomhed (35), som begge normalt øges i aftentimerne og inden man går i seng. Denne forklaring kunne muligvis også forklare den øgede kløe, der opleves om natten. Desuden giver den manglende distraktion om natten mulighed for øget grubleri og ængstelse, hvilket igen fører til mental stress. Både mental stress og depression er blevet påvist at øge pruritusoplevelsen (36).

Behandlingsmuligheder (tabel II)

Og selv om der findes flere forskellige typer af midler – både over- oghåndkøb og receptpligtige – der kan lindre uspecifik pruritus, er manglen på behandlinger mod natlig kløe forbløffende. Der er helt klart behov for specifikke behandlingsmuligheder i betragtning af den dybtgående indvirkning, som natlig pruritus har på søvn og livskvalitet. Orale antihistaminer har traditionelt været hjørnestenen i behandlingen af pruritus. Selv om beroligende antihistaminer kan spille en rolle i behandlingen af natlig kløe på grund af deres søvndyssende virkning, er der kun få objektive beviser for, at ikke-sedierende antihistaminer lindrer kløe (16, 37, 38). Sommetider ordineres sovepiller også med henblik på at reducere natlig pruritus, men der er kun få undersøgelser, der har undersøgt deres effektivitet. Interessant nok undersøgte Ebata et al. (39) virkningerne af en af de mest udbredte benzodiazepiner, nitrazepam, på natlig kløe. Selv om direkte observation ikke afslørede nogen ændring i den samlede tid, man kløede sig, rapporterede patienter, der tog nitrazepam, at de sov bedre og kløede sig mindre.

Mirtazapin har vist sig at reducere natlig kløe hos patienter med kronisk pruritus (40). Dette antidepressivum virker som en antagonist på noradrenerge α2-receptorer og 5-HT2- og 5-HT3-serotoninreceptorer, hvilket øger den centrale noradrenerge og serotonerge neurotransmission. Det har også en beroligende virkning gennem sine H1-antihistaminegenskaber. Hvilken af disse mekanismer, der medierer mirtazapins antipruritiske egenskaber, er stadig uklart, men det er blevet foreslået, at den α2-adrenerge antagonisme virker centralt for at reducere pruritus (40). I betragtning af opioiders mulige rolle i natlig pruritus kan butorphanol også have en gavnlig terapeutisk virkning. Denne κ-opioidreceptoragonist og μ-receptorantagonist har allerede vist sig at være effektiv i behandlingen af kronisk intraktabel kløe (41). Det faktum, at dette lægemiddel også har beroligende egenskaber, gør det potentielt meget nyttigt i behandlingen af natlig pruritus, og en stor prospektiv undersøgelse ville være af stor interesse.

I betragtning af, at TEWL er forbundet med kløeintensiteten hos patienter med atopisk dermatitis, og at den stiger om natten, kan fugtighedscremer og blødgørende midler have en central rolle at spille i behandlingen af natlig pruritus. Disse produkter fugter ikke kun huden, men danner også en okklusiv film, der begrænser vandfordampningen. Fugtighedscremer med en lav pH-værdi kan være særligt nyttige til at optimere hudens barrierefunktion ved at opretholde den normale sure pH-værdi i hudoverfladen (16). Desuden kan fugtighedscremer med lav pH-værdi være til yderligere gavn ved at reducere tryptaseaktiviteten, som er kendt for at aktivere proteinaseaktiveret receptor-2 (PAR-2) i hudens nervefibre (42). De aktuelle calcineurinininhibitorer, tacrolimus og pimecrolimus, har også en mulig rolle i behandlingen af natlig pruritus. Tacrolimus har vist sig at kunne lindre pruritus ved atopisk dermatitis, selv om det ikke har nogen direkte anti-puritisk virkning (43). Desuden blev der ved behandling med pimecrolimuscreme påvist hudforbedring, der korrelerede med forbedret søvn hos børn med atopisk dermatitis (44).

Som nævnt ovenfor kan natlig kløe være relateret til den cirkadiane rytme af mediatorer og den mulige forstyrrelse af sådanne mønstre. Den suprachiasmatiske kerne, der er placeret i hypothalamus lige over det optiske chiasma, udgør den menneskelige pacemaker, der er kendt som det cirkadiske eller biologiske ur (45). Den modtager vigtige perifere input fra både lys og melatonin (46). Som følge heraf er stærkt lys og melatonin blevet anvendt separat og sammen til behandling af forstyrrelser i den cirkadiske rytme som f.eks. syndromer med fremskreden og forsinket søvnfase, jetlag, skifteholdsarbejde og sæsonbestemt affektiv lidelse (47). Lysbehandling og melatonin kan således have en rolle at spille i behandlingen af natlig pruritus. Lysbehandling rettet mod øjnene er faktisk blevet anvendt med succes til at behandle den kraftige kløe, der opstår ved kolestase (48). Desuden har det vist sig, at melatonin med kontrolleret frigivelse forbedrer søvnkvaliteten hos ældre (49).

CONCLUSION

In summary, natlig pruritus er et betydeligt problem ved mange systemiske og kutane sygdomme. Det har klart en dybtgående indvirkning på søvn og livskvalitet og overses ofte af mange klinikere. På nuværende tidspunkt er de underliggende mekanismer, der er ansvarlige for disse forværringer af pruritus om natten, uklare. Vi foreslår, at natlig kløe er relateret til den cirkadiske rytme af forskellige mulige mediatorer samt til hudtemperatur og barrierefunktion. Manglen på specifikke behandlingsmuligheder giver også anledning til bekymring, og der er et stort behov for at tage fat på dette område i fremtiden.

1. Yosipovitch G. Pruritus. An Update. Curr Probl Dermatol 2003; 15: 135-164.

2. Yosipovitch G, Goon A, Wee J, Chan YH, Goh CL. Prævalensen og de kliniske karakteristika af pruritus hos patienter med udbredt psoriasis. Br J Dermatol 2000; 143: 969-973.

3. Yosipovitch G, Goon AT, Wee J, Chan YH, Zucker I, Goh CL. Kløekarakteristika hos kinesiske patienter med atopisk dermatitis ved hjælp af et nyt spørgeskema til vurdering af pruritus. Int J Dermatol 2002; 41: 212-216.

4. Yosipovitch G, Ansari N, Goon A, Chan YH, Goh CL. Kliniske karakteristika ved pruritus i kronisk idiopatisk urticaria. Br J Dermatol 2002; 147: 32-36.

5. Koca R, Altin R, Konuk N, Altinyazar HC, Kart L. Søvnforstyrrelser hos patienter med lichen simplex chronicus og dens sammenhæng med natlig kradsning: en case-kontrolundersøgelse. South Med J 2006; 99: 482-485.

6. Chouela E, Abeldano A, Pellerano G, Hernandez MI. Diagnostik og behandling af fnat: en praktisk vejledning. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 9-18.

7. Dar NR, Akhter A. Kliniske karakteristika ved uræmisk pruritus hos patienter, der er under hæmodialyse. J Coll Physicians Surg Pak 2006; 16: 94-96.

8. Stadie V, Marsch WC. Kløeanfald med generaliseret hyperhydrosis som første symptomer på Hodgkin’s sygdom. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 559-561.

9. Benjamin K, Waterston K, Russell M, Schofield O, Diffey B, Rees JL. Udvikling af en objektiv metode til måling af krads hos børn med atopisk dermatitis, der er egnet til klinisk brug. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 33-40.

10. Bender BG, Leung SB, Leung DY. Actigrafi vurdering af søvnforstyrrelser hos patienter med atopisk dermatitis: en objektiv livskvalitetsmåling. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 598-602.

11. Dahl RE, Bernhisel-Broadbent J, Scanlon-Holdford S, Sampson HA, Lupo M. Søvnforstyrrelser hos børn med atopisk dermatitis. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 856-860.

12. Dahl RE. Virkningen af utilstrækkelig søvn på børns kognitive funktion i dagtimerne. Semin Pediatr Neurol 1996; 3: 44-50.

13. Aoki T, Kushimoto H, Hishikawa Y, Savin JA. Natlig kradsning og dens relation til den forstyrrede søvn hos kløende personer. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 268-272.

14. Savin JA, Paterson WD, Paterson WD, Oswald I, Adam K. Yderligere undersøgelser af kløen under søvn. Br J Dermatol 1975; 93: 297-302.

15. Monti JM, Vignale R, Monti D. Sleep and nighttime pruritus in children with atopic dermatitis. Sleep 1989; 12: 309-314.

16. Dawn A, Yosipovitch G. Behandling af kløe ved psoriasis. Dermatol Nurs 2006; 18: 227-233.

17. Yosipovitch G, Xiong GL, Haus E, Sackett-Lundeen L, Ashkenazi I, Maibach HI. Tidsafhængige variationer af hudbarrierefunktionen hos mennesker: transepidermisk vandtab, hydrering af stratum corneum, hudoverfladens pH-værdi og hudtemperatur. J Invest Dermatol 1998; 110: 20-23.

18. Lee CH, Chuang HY, Shih CC, Jong SB, Chang CH, Yu HS. Transepidermisk vandtab, serum IgE og beta-endorphin som vigtige og uafhængige biologiske markører for udvikling af kløeintensitet i atopisk dermatitis. Br J Dermatol 2006; 154: 1100-1107.

19. Yosipovitch G. Tør hud og forringelse af barrierefunktionen i forbindelse med kløe – ny indsigt. Int J Cosmet Sci 2004; 26: 1-7.

20. Cormia FE. Eksperimentel histaminpruritus. I. Indflydelse af fysiske og psykologiske faktorer på tærskelreaktivitet. J Invest Dermatol 1952; 19: 21-34.

21. Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-547.

22. Glinski W, Brodecka H, Glinska-Ferenz M, Kowalski D. Forhøjet koncentration af beta-endorfin i sera fra patienter med svær atopisk dermatitis. Acta Derm Venereol 1995; 75: 9-11.

23. Bigliardi-Qi M, Lipp B, Sumanovski LT, Buechner SA, Bigliardi PL. Ændringer af epidermal mu-opiatreceptorekspression og nerveender i kronisk atopisk dermatitis. Dermatology 2005; 210: 91-99.

24. Labrecque G, Vanier MC. Biologiske rytmer i smerte og i virkningerne af opioide analgetika. Pharmacol Ther 1995; 68: 129-147.

25. Schwarz W, Birau N, Hornstein OP, Heubeck B, Schonberger A, Meyer C, Gottschalk J. Ændringer i melatoninsekretionen ved atopisk eksem. Acta Derm Venereol 1988; 68: 224-229.

26. Harris CD. Neurofysiologi af søvn og vågenhed. Respir Care Clin N Am 2005; 11: 567-586.

27. Hilton MF, Umali MU, Czeisler CA, Wyatt JK, Shea SA. Endogen cirkadisk kontrol af det menneskelige autonome nervesystem. Comput Cardiol 2000; 27: 197-200.

28. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, Maurer M, Wei E, Biro T. Neurophysiologisk, neuroimmunologisk og neuroendokrinologisk grundlag for pruritus. J Invest Dermatol 2006; 126: 1705-1718.

29. Lissoni P, Rovelli F, Brivio F, Brivio O, Fumagalli L. Cirkadiane sekretioner af IL-2, IL-12, IL-6 og IL-10 i relation til lys/mørke rytmen af melatonin fra pineahormonet i sunde mennesker. Nat Immun 1998; 16: 1-5.

30. Yosipovitch G, Yosipovitch Z, Harell D, Ashkenazi I, Erman A. Døgnrytme for prostanoidsekretion fra knogle/marv-organer hos rotte. Bone 1995; 17: 79-83.

31. Ciabattoni G, Tamburrelli F, Greco F. Øget prostacyclin biosyntese hos patienter med osteoid osteoma. Eicosanoids 1991; 4: 165-167.

32. Shih LY, Shih HN, Chen TH. Knogleresorptionsaktivitet af osteolytiske metastatiske lunge- og brystkræftformer. J Orthop Res 2004; 22: 1161-1167.

33 Honma Y, Arai I, Hashimoto Y, Futaki N, Sugimoto M, Tanaka M, Nakaike S. Prostaglandin D2 og prostaglandin E2 fremskynder genoprettelsen af kutan barriereforstyrrelse induceret af mekanisk kradsning hos mus. Eur J Pharmacol 2005; 518: 56-62.

34. Belgrade MJ. At følge sporene til neuropatiske smerter. Fordeling og andre spor afslører årsagen og behandlingstilgangen. Postgrad Med 1999; 106: 127-140.

35. Shvartzman P. Smertebehandling. In: Rakel R, editor. Saunders Manual of Medical Practice. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, s. 43-45.

36. Krishnan A, Koo J. Psyke, opioider og kløe: terapeutiske konsekvenser. Dermatol Ther 2005; 18; 18: 314-322.

37. Klein PA, Clark RA. En evidensbaseret gennemgang af effektiviteten af antihistaminer til lindring af pruritus ved atopisk dermatitis. Arch Dermatol 1999; 135; 135: 1522-1525.

38. Krause L, Shuster S. Virkningsmekanisme for antipruritiske lægemidler. BMJ 1983; 287: 1199-1200.

39. Ebata T, Izumi H, Aizawa H, Kamide R, Niimura M. Effekter af nitrazepam på natlig kradsning hos voksne med atopisk dermatitis: en dobbeltblind placebokontrolleret crossover-undersøgelse. Br J Dermatol 1998; 138: 631-634.

40. Hundley JL, Yosipovitch G. Mirtazapin til reduktion af natlig kløe hos patienter med kronisk pruritus: en pilotundersøgelse. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 889-891.

41. Dawn AG, Yosipovitch G. Butorphanol til behandling af intraktabel pruritus. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 527-531.

42. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteinase-aktiveret receptor-2 medierer kløe: en ny vej for pruritus i den menneskelige hud. J Neurosci 2003; 23: 6176-6180.

43. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. Et kortvarigt forsøg med tacrolimus-salve til atopisk dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 816-821.

44. Leo HL, Bender BG, Leung SB, Tran ZV, Leung DY. Effekt af pimecrolimus creme 1% på hudtilstand og søvnforstyrrelser hos børn med atopisk dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 691-693.

45. Richardson GS. Det menneskelige cirkadiane system i normal og forstyrret søvn. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 9: 3-9.

46. Buijs RM, Scheer FA, Kreier F, Yi C, Bos N, Goncharuk VD, Kalsbeek A. Organisering af cirkadiane funktioner: interaktion med kroppen. Prog Brain Res 2006; 153: 341-360.

47. Lewy AJ, Emens J, Jackman A, Yuhas K. Cirkadiske anvendelser af melatonin hos mennesker. Chronobiol Int 2006; 23: 403-412.

48. Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, Yaroslavsky G, Rosenthal RN, McGee M. Pilotundersøgelse af lysbehandling reflekteret mod øjnene til behandling af pruritus i forbindelse med kronisk leversygdom. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1563-1570.

49. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Nof D, Zisapel N. Forbedring af søvnkvaliteten hos ældre mennesker ved hjælp af melatonin med kontrolleret frigivelse. Lancet 1995; 346: 541-544.